雌激素和新型冠状病毒肺炎的相关性

宋利革 李静 康志强

郑州大学附属郑州中心医院内分泌科 450000

2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情爆发以来，已在全球范围出现了大规模流行，被列为“国际关注的突发公共卫生事件”。截至2020年10月8日，全球累计确诊3 600余万例，死亡超过100万例。研究发现，新型冠状病毒肺炎患者男性重症比例高于女性，合并基础疾病的老年男性病死率较高[1-2]。由此可见，雌激素在新型冠状病毒肺炎疾病进展中可能发挥一定作用，存在相关性。以下就雌激素与新型冠状病毒肺炎的相关性进行综述。

1 新型冠状病毒肺炎概述

1.1 SARS-CoV-2的起源 冠状病毒是一组大型的、有包膜的、正义的单链RNA病毒，属于冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，冠状病毒属共存在4个亚科，分别是α、β、γ、δ。第1个已知的冠状病毒是禽传染性支气管炎病毒，于1937年分离出来，是导致鸡毁灭性感染的原因[3]。1965年，第1例人冠状病毒从鼻腔中分离出来，由Tyrrell和Bynoe[4]在体外培养的人胚胎纤毛气管细胞上培养成功。当人类文明进入21世纪，冠状病毒已经3次严重威胁了人类健康，分别为爆发于2003年的严重急性呼吸窘迫综合征病毒(SARS-CoV)[5]，2012年的中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)[6]，以及此次正在持续的SARS-CoV-2。此次武汉发现的SARS-CoV-2是一种以前尚未在人类中发现的新型冠状病毒。

SARS-CoV-2属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性。进化分析显示，SARS-CoV-2的基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别，与SARS-CoV的核苷酸同源性达到79%，与MERS-CoV的同源性达到约50%[7]，与来自中华菊头蝠(中国马蹄蝠的一种)的蝙蝠SARS样冠状病毒(bat severe acute respiratory sydrome-related coronaviruses)最为相似，核苷酸同源性达到88%，提示蝙蝠可能是该病毒的原始宿主[8]。

1.2 新型冠状病毒肺炎的发病机制 新型冠状病毒肺炎是指SARS-CoV-2感染导致的肺炎，症状一般为发热、乏力、干咳、逐渐出现呼吸困难，严重者表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍[9]。全世界有文献记录的首例对新型冠状病毒肺炎死亡患者的病理解剖发现，患者肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，符合ARDS表现，肺部总体病理学表现与SARS和MERS相似[10]。新型冠状病毒肺炎发病机制目前仍不清楚，以下两方面为其可能的病理生理机制。

肾素-血管紧张素系统(RAS)是调节血压和钠/水内环境稳定的一个重要途径，由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)、血管紧张素Ⅱ 2型受体(AT2R)构成。研究发现，SARS-CoV是通过病毒包膜表面的突糖蛋白S与人体的ACE2相互结合来感染人的呼吸道上皮细胞[11]。ACE2是ACE的同源物，羧肽酶生成AngⅡ，AngⅡ是RAS主要活性肽[12]。研究发现，注射SARS-CoV S蛋白可下调ACE2的表达，小鼠体内AngⅡ水平显著升高并加重酸性诱导的急性肺损伤，而通过阻断RAS可使其减弱[13]。在ARDS小鼠模型中同样发现，敲除ACE2基因的小鼠表现出更严重的症状，而过表达ACE2有一定的保护作用[14]。综上所述，SARS-CoV感染导致严重肺衰竭的机制可能是SARS-CoV S蛋白抑制ACE2的表达引起AngⅡ表达水平升高，鉴于SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2相互作用的方式与SARS-CoV的S蛋白一样，故这两种病毒可能存在共同的致病机制[7-8, 15-17]。提示调节RAS中ACE2功能，可能是减轻SARS-CoV-2引起严重肺损伤的一种方法。除此之外，炎性反应风暴在SARS、MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因。在本次疫情中，细胞因子风暴也是新型冠状病毒肺炎患者向重症和危重症发展的重要因素，是引起许多患者死亡的重要原因。与SARS-CoV感染相似，SARS-CoV-2感染也会导致白细胞介素(IL)-1β、γ干扰素诱导蛋白10(IP-10)、血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、IL-4和IL-10等炎性细胞因子增加。此外，重症监护室的新型冠状病毒肺炎重症患者体内粒细胞集落刺激因子、IP-10、MCP-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等比轻型明显增多[1]。

2 新型冠状病毒肺炎与雌激素

武汉市金银潭医院联合国内多家医疗机构的研究人员于2020年1月24日《Lancet》在线发表论著，报告了至2020年1月2日，有41例住院患者经实验室方法确诊为SARS-CoV-2感染，多数感染患者为男性(30/41，73%)，进入重症监护室的男性患者占85%[1]。Punjani等[18]对纽约市2020年2月29日至6月12日进行SARS-CoV-2检测的911 310名人群数据进行了统计分析，发现SARS-CoV-2感染存在性别差异，男性阳性病例高于女性(n=106 275，51.36%)、住院病例(n=29 847, 56.44%)高于女性，而死亡病例(n=13 054，59.23%)同样高于女性，这一趋势在按年龄分层后仍然存在。总体分析，新型冠状病毒肺炎男性易感，感染患者病情较重，死亡率高。雌激素在其中可能发挥一定作用。

雌激素是一种G18类固醇激素，对生殖系统、呼吸系统、心血管系统、免疫系统、中枢神经系统均具有一定的调节作用[19]。其在新型冠状病毒肺炎发病中的作用机制可能通过以下两条途径(图1)。

2.1 雌激素可调节RAS中ACE2的表达 新型冠状病毒肺炎患者严重者可出现ARDS、急性心肌损伤、多器官功能衰竭，且合并高血压、心血管疾病、糖尿病的人群病死率远高于无并发症人群。在肺部，激活RAS可以通过多种机制导致急性肺损伤，如血管通透性的增加和肺泡上皮细胞的改变[20]。增加ACE2的表达，阻断RAS可能是临床治疗SARS-CoV-2诱导的急性肺损伤的一个重要途径[21]。有研究发现，雌激素可降低肺动脉高压，减轻急性肺损伤程度。在持续低氧引起的缺氧性肺动脉高压模型中发现，单纯低氧组、去势+低氧组大鼠血浆和肺组织ACE活性、肺动脉ACE mRNA表达、血浆和肺组织AngⅡ含量及肺组织AT1R蛋白与mRNA表达均显著升高；给予外源性雌激素干预后，这些指标均显著下降至假手术组水平；结果表明，雌激素有抗肺动脉高压的作用[22]。此外，雌激素可下调ACE并同时上调ACE2、AT2R在人心房组织中的表达，从而发挥对心肌的保护作用[23]。Ji等[24]发现，高血压去势组大鼠肾组织ACE2活性与假手术相比下降30%，且肾小球的病理损伤加重，与高血压组相比，肾小球硬化程度增加了1.7倍；雌激素干预后，ACE2活性得到逆转，肾组织损伤减轻。Zhang等[25]发现，ACE2活性水平与女性原发性高血压患者的体重指数、收缩压和脉压呈负相关，与ACE2、血糖和雌激素水平呈显著正相关。Lee等[26]研究发现，一侧肾动脉阻断可保护雌性大鼠肾脏免受高血压和心脏损伤，其机制在于内皮细胞ACE2/Ang(1-7)的增加。以上研究均提示雌激素在血管内皮细胞RAS中发挥重要作用。

综上所述，雌激素可能通过调节RAS，上调ACE2表达，发挥对新型冠状病毒肺炎女性患者的保护作用。

2.2 雌激素调节免疫炎性系统 炎性反应风暴即细胞因子风暴，是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。细胞因子风暴是新型冠状病毒肺炎患者向重症和危重症发展的重要因素。多项研究提示，雌激素有降低体内炎性因子水平、调节免疫炎性系统的作用[27-28]。研究发现，去卵巢大鼠体内的炎性因子(TNF-α、IL-1β)表达增加[29]。对去势小鼠给予外源性雌激素补充治疗后，也发现雌激素可以显著降低这些炎性因子的表达，可见雌激素能够削弱炎性因子的功能，发挥对机体的保护作用[27]。研究发现，雌激素调节炎性反应，对急性肺损伤有治疗作用[30]。此外，研究表明，雌三醇能减少肺部免疫细胞的募集和炎性反应，保护雌性小鼠免受严重流感的侵袭[31]。由此可以推测在新型冠状病毒肺炎患者体内，雌激素可能通过调节免疫炎性反应系统，发挥对机体的保护作用。

3 总结与展望

由于分布及作用的广泛性，雌激素与新型冠状病毒肺炎的发生、发展存在一定相关性，然而以上很多都是基于假设以及以往SARS的研究，尚需要进一步的研究来证实。目前针对新型冠状病毒肺炎的全球卫生工作的主要目标仍然是有效隔离患者并筛查可能被感染者以限制传播，该目标应继续。本篇综述的目的是为新型冠状病毒肺炎的治疗提供一个新的方向，以帮助缓解症状和预防死亡，与此同时为新型冠状病毒肺炎疫苗研制争取时间。