宫颈癌患者新辅助化疗前后TK1、ID-1 水平变化与疗效的关系

张晓英

（咸阳市中心医院妇科，陕西 咸阳 712000）

宫颈癌是临床上常见的恶性肿瘤，发病率较高且呈逐年升高的趋势，我国每年新增宫颈癌患者13.2万例，占全世界新增病例的28%，新辅助化疗是其有效的治疗方法之一，但有部分患者对化疗不敏感而导致疗效不佳[1]。胸苷激酶1（thymidine kinase-1，TK1）是衡量细胞增殖活性的重要指标之一，细胞分化抑制因子-1（inhibitor-1 of cell differentiation，ID-1）是一种具有调节细胞分裂与增殖作用的因子。有研究结果显示，TK1、ID-1与癌症发生及预后有关[2-3]。目前，关于TK1、ID-1在评估宫颈癌新辅助化疗疗效中的作用的报道较少。为此，本研究拟通过检测宫颈癌患者新辅助化疗前后TK1、ID-1水平，分析二者与化疗疗效的关系。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2015年3月—2018年3月咸阳市中心医院宫颈癌患者200例，年龄（54.42±6.72）岁，体质量指数为（23.76±3.04）kg/m2，按国际妇产科联盟分期标准分为Ⅲ期98例、Ⅳ期102例。本研究经咸阳市中心医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）经病理学检查确诊且为晚期宫颈癌；（2）女性、年龄＞18岁、无精神病病史；（3）入院前未进行过其他抗肿瘤治疗；（4）知情同意。

排除标准：（1）有本次治疗药物过敏史；（2）有手术或放疗等治疗史；（3）处于妊娠期或哺乳期；（4）患有心、肝、肾等脏器的严重疾病；（5）患有免疫、血液、神经等系统的严重疾病。

1.3 方法

1.3.1 化疗方案 所有患者均给予新辅助化疗治疗。化疗方案：采用紫杉醇+顺铂方案，先静脉滴注紫杉醇[135 mg/m2，华北制药股份有限公司（国药准字H20084439，5 mL：30 mg）]，3 h后静脉滴注顺铂[60 mg/m2，云南生物谷药业股份有限公司（国药准字H20043888，6 mL：30 mg），每次连用5 d，1次/周，3～4周为1疗程，疗程间隔时间21 d。

1.3.2 TK1、ID-1水平检测 采集所有宫颈癌患者化疗前及化疗2个疗程后的外周静脉血6 mL，860×g离心12 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测TK1、ID-1水平，TK1试剂盒[最低检测限≤1.0 pmol/L、线性范围1～20 pmol/L、批间变异系数（coefficient of variation，CV）＜15%、批内CV＜15%、标准曲线r≥0.990]和ID-1试剂盒（最低检测限≤5.0 μg/L、线性范围5～160 μg/L、批间CV＜11%、批内CV＜9%、标准曲线r≥0.990）购自上海信裕生物科技有限公司。

1.4 疗效评定

化疗疗效标准参照世界卫生组织实体瘤评价标准[4]：（1）完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤完全消失且无新病灶出现，持续≥1个月；（2）部分缓解（partial remission，PR）：肿瘤最大直径与最大垂直直径的乘积（D）缩小≥50%并持续≥1个月，其他病变无进行性加重；（3）疾病稳定（stabilization of disease，SD）：D缩小＜50%或增大≤25%；（4）疾病进展（progression of disease，PD）：D增大＞25%。以CR、PR为化疗有效，SD、PD为化疗无效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，2个组之间比较采用独立样本t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各项指标判断宫颈癌化疗有效性的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈癌患者化疗的预后情况

200例宫颈癌患者经化疗后，CR 18例（9.00%）、PR 94例（47.00%）、SD 48例（24.00%）、PD 40例（20.00%），化疗有效率为56.00%。

2.2 化疗有效组和化疗无效组血清TK1、ID-1水平的比较

化疗无效组化疗后血清TK1、ID-1水平明显高于化疗前（P＜0.05）。化疗有效组化疗后血清TK1、ID-1水平明显低于化疗前（P＜0.05）。化疗有效组化疗后血清TK1、ID-1水平明显低于化疗无效组（P＜0.001），且化疗后TK1、ID-1水平下降比明显高于化疗无效组（P＜0.001）。见表1。

表1 化疗有效组和化疗无效组血清TK1、ID-1水平的比较 ±s

表1 化疗有效组和化疗无效组血清TK1、ID-1水平的比较 ±s

注：与同组化疗前比较，*P＜0.05

2.3 各项指标判断宫颈癌化疗有效的效能

ROC曲线分析结果显示，TK1下降比判断宫颈癌化疗有效的最佳临界值为＞24.0%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.756，ID-1下降比判断宫颈癌化疗有效的临界值为＞36.0%，AUC为0.738，二者联合检测的AUC为0.902。见表2、图1。

表2 各项指标判断宫颈癌化疗有效的效能

图1 各项指标判断宫颈癌化疗有效的ROC曲线

3 讨论

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，可导致不规则阴道出血、尿频、水肿等症状，但因其症状与宫颈炎、宫颈上皮瘤变等良性宫颈疾病相似，故多数患者被诊断时已处于中晚期阶段，失去了最佳的手术治疗时机[5]。目前，化疗是宫颈癌患者常用的治疗手段之一，其中紫杉醇+顺铂方案的新辅助化疗可有效降低患者的肿瘤分期，延长生命，其临床疗效已逐渐被认可[6]。

有研究结果显示，约有30%的宫颈癌患者对化疗不敏感，因此如何早期评估患者的化疗疗效有重要意义，以避免延误治疗和盲目化疗，增加不良预后的风险[7]。本研究结果显示，宫颈癌患者化疗有效率为56.00%，表明有部分宫颈癌患者对化疗不敏感。本研究的化疗有效率略低于赵艳芳等[8]、LAPRESA等[9]的研究结果，这可能是由于本研究入选的患者均处于Ⅲ、Ⅳ期，其病情较为危重，故更易导致疗效欠佳，也可能与本研究纳入例数较少有关。宫颈癌化疗疗效的监测和评估主要依靠实验室和影像学等检查，但影像学检查易受医师个人经验、费用等因素的影响；穿刺活检操作复杂、取材困难、检查时间长，不适用于早期评估化疗疗效[9-10]，而肿瘤标志物检测具有操作简单、成本较低、取材简便等优势，可作为评估患者疾病转归的重要指标[11-12]。

本研究结果显示，化疗无效组化疗后血清TK1、ID-1水平明显高于化疗前（P＜0.05），化疗有效组化疗后血清TK1、ID-1水平明显低于化疗前（P＜0.05），化疗有效组化疗后血清TK1、ID-1水平明显低于化疗无效组（P＜0.001），且化疗后TK1、ID-1水平下降比明显高于化疗无效组（P＜0.001），表明TK1、ID-1与宫颈癌新辅助化疗疗效有关。TK1是衡量细胞增殖活性的重要指标，是嘧啶代谢循环中的关键酶之一，可催化胸腺嘧啶脱氧核苷与磷酸脱氧核苷之间的转化。TK1在正常机体中的含量较低，当细胞发生癌变时可被大量合成并释放至血中，因此可作为宫颈癌诊治的重要标志物之一[13-14]。ID-1是一种螺旋-环-螺旋蛋白，其表达与肿瘤的发生进展、浸润及预后密切相关。ID-1高表达可钝化肿瘤抑制因子、对促细胞分化的碱性转录因子产生负调节作用，从而促使癌细胞分裂和增殖[15-16]。因此，化疗有效者对紫杉醇、顺铂等化疗药物敏感，癌细胞被有效抑制或杀死，导致TK1、ID-1水平降低；而化疗无效者对化疗药物不敏感，癌细胞难以被有效抑制，病情持续恶化，导致TK1、ID-1水平升高。ROC曲线分析结果显示，TK1下降比和ID-1下降比判断宫颈癌化疗有效的AUC分别为0.756、0.738，最佳临界值分别为＞24.0%、＞36.0%，敏感性为82.14%、85.71%，特异性为77.27%、81.82%，二者联合检测的AUC、敏感性和特异性分别为0.902、96.43%、95.45%，均明显高于单项检测。表明TK1、ID-1可作为评估宫颈癌化疗疗效的重要指标，且二者联合检测的效能更高。其原因可能是TK1、ID-1单项检测时易受多种因素影响，导致判断效能欠佳，而二者联合检测能避免单项评估的不足而提高了评估效能。若化疗后TK1或ID-1下降比较低时（ID-1≤36.0%、TK1≤24.0%），应警惕化疗无效并寻求其他有效的治疗方法，以预防病情恶化。

综上所述，TK1、ID-1水平与宫颈癌化疗疗效有关，可作为评估化疗疗效的指标，且二者联合检测评估化疗有效性的效能更高。