蓝芩口服液治疗手足口病效果的Meta分析

陈慧慧，姚银辉

（1.商丘市第一人民医院 药学部，河南 商丘 476100；2.承德医学院附属医院 药学部，河北 承德 067000）

手足口病作为婴幼儿童中常发生的一种传染病，其是多种肠道病毒引起的疾病。手足口病正如其名称一样，在患儿手部、口部、脚多部位发生皮疹或疱疹，其并发的疾病甚至少数患者可发生心肌炎、神经源性肺水肿、无菌性脑膜炎等［1］。正因如此，手足口病对患儿造成的伤害较大。并且由于手足口病病程长的特点，所以给社会造成较大的经济负担。蓝芩口服液说明书中介绍其主要成分是板蓝根、黄芩、栀子、胖大海、黄柏。其功效为清热解毒，利咽消肿［2］。近年来，蓝芩口服液治疗手足口病的临床病例中非常多，但局限于样本的数量，无法综合、系统地评价众多研究效果［3-30］。故本文运用Meta分析方法，收集国内外蓝芩口服液治疗手足口病的研究对象，旨在为临床研究提供更为客观的临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trials,RCTs），是否双盲不限。文种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 纳入标准：①符合入选的病例应符合卫生部《手足口病诊疗指南（2010年版）》普通型手足口病的诊断标准［31］；②研究对象儿童，年龄0～18岁。排除标准：未涉及随机分组，缺乏对照组和提供资料不全者。

1.1.3 干预措施 实验组采用蓝芩口服液和任何一种药物治疗，不论剂量大小。对照组为安慰剂或常规治疗。

1.1.4 结局测量指标 临床用药后疗效以1周内体温正常、皮疹减轻等手足口病症状恢复作为总有效率，并且有数据记录。

1.2 文献检索与筛选

数据库：计算机检索 Cochrane、Pubmed、EMbase、CNKI、万方数据库。中文检索词包括蓝芩口服液、手足口病。英文检索词包括Lanqin oral liquid,hand foot and mouth disease。检索时间为从建库至2019年7月。

1.3 质量评价和资料提取

参照Cochrane系统评价员手册5.1.0版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量。评价内容包括：随机分配方法、随机方案隐藏、盲法以及其他偏倚。由两名评价员根据统一的质量标准进行独立评估，如意见不一致，讨论解决。

1.4 统计学方法

对文献进行资料的提取制作Excel表格，计算实验组与对照组各结局指标治疗值。运用χ2检验分析各个纳入研究间的异质性，检验水准α=0.1；用I2评估异质性大小，I2≤25%表明异质性较小，25%＜I2≤50%则为中等程度异质性，I2＞50%表明研究结果间存在高度异质性。若研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若存在异质性，则应考察异质性的来源，如异质性仍存在，而这些研究具有临床同质性，则应用随机效应模型进行Meta分析［32］。采用漏斗图、Begger法和Egger法对纳入研究的发表偏倚进行检验；然后各项研究结果的合并效应值和95%可信区间（confidence interval,CI）计算是通过Meta分析利用Stata 12.0软件中“Metan”等命令包。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献检索流程如图1所示。初次检索文献共147篇，先后阅读文献题目和摘要，排除文献73篇，最后通读文献，按照纳入标准、排除标准和疗效判断标准排除11篇，纳入文献28篇［3-30］。其全部为中文文献，研究对象共3 295例，其中实验组1 688例，对照组1 607例。各纳入文献的基本情况见表1，方法学质量评价见表2。

图1 文献检索流程图

2.2 蓝芩口服液对手足口病的总有效率分析结果

在25篇纳入研究中共3 295例，实验组1 688例，对照组1 607例。各研究间存在异质性（P=0.000,I2=80.30%）。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义［RR=1.15,95%CI(1.10,1.21)］，见图2。表明蓝芩口服液治疗小儿手足口病优于对照组，疗效明显。

2.3 蓝芩口服液对手足口病的退热时间分析结果

蓝芩口服液对手足口病的退热时间分析共纳入21个研究，实验组1 471例，对照组1 387例。各研究间存在异质性（P=0.000,I2=95.70%）。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义［RR=-1.53,95%CI(-1.94,-1.12)]，见图3。表明蓝芩口服液治疗小儿手足口病优于对照组，疗效明显。

表1 各纳入研究的基本情况

表2 方法学质量评价

2.4 蓝芩口服液对手足口病的口腔溃疡消退时间分析结果

蓝芩口服液对手足口病的口腔溃疡消退时间分析共纳入9个研究，实验组562例，对照组509例。各研究间存在异质性（P=0.000,I2=95.30%）。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义［RR=-1.95,95%CI(-2.63,-1.28)］，见图4。表明蓝芩口服液治疗小儿手足口病优于对照组，疗效明显。

2.5 蓝芩口服液对手足口病的皮疹消退时间分析结果

蓝芩口服液对手足口病的皮疹消退时间分析共纳入22个研究，实验组1 536例，对照组1 452例。各研究间存在异质性（P=0.000,I2=96.80%）。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义［RR=-1.84,95%CI(-2.31,-1.37)］，见图5。表明蓝芩口服液治疗小儿手足口病优于对照组，疗效明显。

2.6 蓝芩口服液对手足口病的住院时间分析结果

蓝芩口服液对手足口病的住院时间分析共纳入7个研究，实验组384例，对照组372例。各研究间存在异质性（P=0.000,I2=94.50%）。故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义［RR=-1.91,95%CI(-2.65,-1.17)］，见图 6。表明蓝芩口服液治疗小儿手足口病优于对照组，疗效明显。

图2 蓝芩口服液对手足口病的总有效率分析结果

2.7 发表偏倚结果

首先通过漏斗图直观地显示（图7），纳入的研究主要集中在右侧，基本不对称。即提示不存在明显的发表偏倚。通过Begg法和Egger法进检测发表偏倚。Begg法检测结果中Z等于3.74，Egger法检测结果中t为7.99，两者方法P＜0.05，也说明纳入研究存在明显的偏倚。

图3 蓝芩口服液对手足口病的退热时间分析结果

图4 蓝芩口服液对手足口病的口腔溃疡消退时间分析结果

图5 蓝芩口服液对手足口病的皮疹消退时间分析结果

图6 蓝芩口服液对手足口病的住院时间分析结果

图7 蓝芩口服液对手足口病的总有效率漏斗图

3 讨论

在临床中蓝芩口服液常用于治疗呼吸道疾病的研究较多。如有研究报道蓝芩口服液治疗慢性咽炎的系统评价表明其具有改善慢性咽炎患者症状的作用，并且效果优于对照组或者其他药物治疗，还不存在严重的不良反应，尽管有临床研究报道个别患者出现胃肠道反应［31］，这可能与蓝芩口服液的主要成分性寒有关，个别体质差异而造成不良反应。在手足口病方面的Meta分析也有报道。我国有学者就报道蓝芩口服液联合利巴韦林治疗小儿手足口病的Meta分析，与利巴韦林比较，蒲地蓝消炎口服液治疗具有和利巴韦林一样治疗小儿手足口病的功效［33］。此研究Meta分析纳入的研究相对较少，并且此分析是与联用利巴韦林药物对比，这种局限与临床治疗的药物选用有差别。因为在临床实践中医生在药物的选择不仅局限利巴韦林，所以本次Meta研究扩展了对照组的范围。正因如此，本次研究合并结果呈现异质性。而且本次研究与上述学者发表报道关于蓝芩口服液治疗手足口病研究结果一样，亦同样证明联用蓝芩口服液后患者的治疗总有效率提高，退热时间、皮疹消退时间和口腔溃疡消退时间都比对照组略缩短，并且本次研究还表明住院时间也同前述一般缩短。表明联用蓝芩口服液治疗具有良好治疗效果。这可能与药物在体内阻断了病毒的复制，减轻病毒引起的机体炎症反应的机制有关。

本次Meta分析的优点在于扩大了临床样本数量，一定程度提高了可靠性，避免了大规模的临床研究重复，为临床中使用蓝芩口服液治疗手足口病提供了一定的参考依据，丰富之前报道利巴韦林联合蓝芩口服液治疗手段总结，到如今关于蓝芩口服液联合多种药物（如双黄连口服液、喜炎平、阿昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷）；但也有不足，本研究纳入的质量不高在于临床研究随机化上，纳入的研究未说明随机方案的隐藏与实施等，还有一些灰色文献未纳入其中，故本次研究出现发表偏倚的现象，这与作者和杂志发表喜好阳性结果有关。为此，需进一步扩大高质量的、多中心的蓝芩口服液治疗联合药物手足口病的随机对照研究，才可获得具有信赖的临床研究证据。