鼻咽癌放疗后症状性颈动脉狭窄6例分析并文献复习▲

赵仲艳 黄仕雄 文国强

(海南省人民医院神经内科，海口市 570311，电子邮箱：zzyzhongyanzhao@163.com)

鼻咽癌是我国最常见的恶性肿瘤之一[1]。随着放疗技术的进步，鼻咽癌患者的生存期逐渐延长。在原发肿瘤病灶被控制的同时，放疗所致并发症也受到越来越多的关注，如颞叶坏死、颅神经损伤、内分泌功能障碍、软组织纤维化、口干等[2-6]。此外，颈动脉狭窄也是鼻咽癌放疗后晚期较为严重的一种并发症，症状性颈动脉狭窄会增加脑卒中的发生风险，增大患者的致残率和病死率[6-10]。本文回顾性分析6例鼻咽癌放疗术后脑梗死病例，分析其颈动脉超声特点，并通过复习相关文献进一步探讨其发病机制、颈动脉超声特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2009年7月至2014年9月我院收治的6例鼻咽癌放疗后颈动脉狭窄并发缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者的临床资料，均为男性，年龄51～67(62±6.16)岁，放射治疗与出现缺血性脑卒中或TIA症状的时间间隔为6～18(11.50±4.46)年。缺血性脑卒中或TIA的诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]的诊断标准。6例患者均经病理检查证实为低分化鳞癌，均单纯行放射治疗(接受总剂量为64～72 Gy，1.8 Gy/次，5次/周)。6例患者均无糖尿病，4例合并高血压，一般情况见表1。

表1 6例患者一般情况

注：CAS颈动脉支架置入术。

1.2 检查方法 采用探头频率为7.0～11 mHz的彩色多普勒超声仪(日立图腾，型号：HI VISION Ascendus)检测患者双侧颈部血管情况，包括颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，主要检查指标为内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)及有无斑块。如有斑块者则观察动脉斑块形态、大小、数量、性质，测量血管内径以及管腔的狭窄程度。

1.3 诊断标准

1.3.1 颈动脉狭窄程度分级：颈动脉狭窄闭塞性病变程度可分为四级[11]：(1)轻度狭窄：峰值流速<125 cm/s，舒张末期流速<40 cm/s，血流频谱正常。(2)中度狭窄：峰值流速125～230 cm/s，舒张末期流速40～100 cm/s，狭窄远段血流速度下降，但狭窄段与狭窄以远段流速比值或狭窄段与狭窄以近段流速比值<4.0(2.0≤狭窄段与狭窄以远段流速比值<4.0，或狭窄段与狭窄以近段流速比值<4.0)，无典型低搏动性血流动力学改变。(3)重度狭窄：峰值流速>230 cm/s，舒张末期流速>100 cm/s，狭窄段与狭窄以远段流速比值≥4.0或狭窄段与狭窄以近段流速比值≥4.0。狭窄以近段动脉血流阻力指数升高，狭窄以远段动脉血流阻力指数明显减低，血流频谱呈低搏动性改变。(4)完全闭塞。

1.3.2 IMT的标准：在颈动脉分叉前1 cm处测定颈动脉IMT，IMT<0.9 mm为正常，0.9～1.2 mm为增厚，IMT>1.2 mm为斑块形成。

1.3.3 斑块性质：依据斑块超声影像学特征，可将颈部动脉斑块划分成：硬斑块、软斑块、扁平斑块、混合斑块。

1.4 治疗 经头颅CT排除脑出血后，均给予拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字：H44021505)100 mg/d或氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：J20180029]75 mg/d抗血小板聚集、他汀类药物调脂稳定斑块、改善循环、营养神经等治疗。颈内动脉严重狭窄者还给予CAS治疗。

2 结 果

6例患者共36支血管中，IMT不同程度增厚有16支(44.4%)，斑块形成有12支(33.3%)，颈动脉斑块形成造成中度以上狭窄14支(38.9%)，其中中度狭窄6支，重度狭窄4支，完全闭塞4支。颈动脉斑块形成多发生于颈内动脉和颈总动脉，多为扁平斑块。见表2。彩色多普勒超声检查显示病变颈动脉管腔内血流充盈缺损、变细，明显狭窄处呈五彩血流。见图1。

表2 6例患者颈动脉彩色超声检查结果

注：—表示血管已完全闭塞，因此未测IMT值

图1 典型病例彩色多普勒超声检查图像

注：65岁男性患者，鼻咽癌放疗后12年，右侧颈动脉超声提示颈总动脉IMT为1.4 mm，颈内动脉完全闭塞，颈外动脉IMT为1.8 mm；颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉内膜均粗糙，内壁不规则明显增厚，并见较多强、弱不均匀回声斑块。其中颈内动脉内充满弱回声光点，管腔闭塞。彩色多普勒血流显像提示斑块处可见血流充盈缺损，狭窄处见高速五彩血流。图中CCA、ICA、ECA分别为颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉，箭头处指右侧颈总动脉内膜增厚导致斑块形成，出现血管狭窄。

3 讨 论

鼻咽癌是我国一种常见的头颈部恶性肿瘤，以南方地区高发。放射治疗是鼻咽癌的首选治疗手段，随着放疗技术的改进和提高，鼻咽癌患者的5年生存率已达60%～70%[12]。随着患者生存期的延长，放疗后远期并发症也受到越来越多的关注。当鼻咽癌患者进行放疗时，因颈部暴露在放疗范围内而易发生颈动脉损伤，而放疗后症状性颈动脉狭窄会导致脑供血障碍，发生TIA、脑梗死等脑血管疾病，影响患者的生存质量[13]。

Cheng等[14]报道在96例连续接受放疗至少12个月的鼻咽癌患者中，颈动脉狭窄程度超过70%以上者有21例。Lam等[15]研究对比了71例放疗后4至20年的鼻咽癌患者和51例新诊断为鼻咽癌未行放疗的患者后发现，放疗组有78.9%的患者发生颈动脉狭窄，以颈总动脉和颈内动脉最常见(77.5%)，而未行放疗组颈动脉狭窄者仅有21.6%。颈动脉狭窄是脑卒中发生的主要原因，因此放疗后症状性颈动脉狭窄可以增加脑血管事件的发生风险，从而导致患者致残率上升。Elerding等[16]研究发现，头颈部恶性肿瘤患者接受放疗后卒中的发生率为6.3%，约为普通人群的2倍。Plummer等[17]的一项Meta分析也显示头颈部肿瘤放疗史使患者缺血性卒中或TIA发生的风险增加一倍。So等[18]发现37%以上的鼻咽癌放疗后患者会出现一过性黑矇、TIA或脑梗死。Lee等[8]研究发现，35～54岁的鼻咽癌放疗后患者卒中发生风险是相应年龄段正常人群的1.66倍。本研究中的6例鼻咽癌患者放疗后均发生脑缺血事件，经检查后发现均有颈动脉狭窄。虽然病例数较少，但仍提示颈部区域放疗易导致颈动脉狭窄，引发脑卒中，影响患者的生存质量。

目前放疗所致血管损伤的机制尚未完全清楚。射线照射后，放疗区域内不同管径的血管均会受到损伤。大动脉因管壁相对坚硬，遭受照射后不会立即发生功能异常，然而长期的照射亦会对大动脉产生显著的影响[19]。一般认为放射性血管损伤是射线直接损伤动脉管壁，导致内膜增生、中膜坏死及外膜周围纤维化，加速动脉粥样硬化[17-18]。此外，放射诱发的滋养脉管闭塞引起管壁缺血，在放疗后血管狭窄中也起到了间接作用[6,20]。与传统动脉粥样硬化不同，因接受放疗患者较为年轻，且一般合并较少的危险因素，放射性颈动脉狭窄多数病变节段较长，最大狭窄部位多位于远端，而非局限于动脉分叉处[21]。此外，放射性颈动脉狭窄与常见动脉粥样硬化所涉及的动脉不同，前者常累及颈总动脉和颈内动脉颅外段，主要表现为动脉内膜损伤，IMT改变，斑块主要表现为扁平斑块[22]。本研究的6例患者多支颈动脉IMT明显增厚，狭窄主要发生于颈内动脉和颈总动脉，这与既往的文献报道一致[22-23]。

导致放疗后颈动脉狭窄的相关因素研究较多，但目前还没有明确的定论。放疗间隔时间、放疗剂量及放疗照射范围均是影响放射性颈动脉狭窄的重要危险因素[24]，其中以放疗间隔时间作用尤为显著。研究发现，放疗后发生颈动脉狭窄的时间间隔从几个月到20年不等，常见为间隔5年以上[16]。Cheng等[14]研究发现，接受头颈部放疗>5年的患者，其颈动脉重度狭窄的发生率明显增加，且长期(>6年)颈部照射是疾病进展的危险因素[25]。本研究中，6例患者完成放疗至发生脑卒中或TIA的时间间隔大于5年，而放疗间隔时间越长，颈动脉狭窄程度越重[26-27]，这提示放射所致的动脉损伤是持续性的，随着放疗间隔时间的延长，动脉的损伤会逐渐加重。因此，对于颈部照射后长期存活者，尤其是存在脑缺血症状者，颈动脉超声筛查是非常必要的。有研究表明，颈动脉可耐受的放疗损伤最小剂量为40 Gy[28]，而当放疗剂量增加到60 Gy时，颈动脉狭窄程度与放疗剂量之间便不存在剂量-效应关系[29]。 本研究的6例患者颈部放疗剂量大于60 Gy，因此颈动脉狭窄程度与放疗剂量的关系无法估测。

鼻咽癌放疗后颈动脉狭窄可根据狭窄率、狭窄范围及患者的一般情况选择治疗方法。一般轻、中度狭窄者首选药物治疗，主要包括抗血小板聚集、他汀类药物调脂稳定斑块及控制导致动脉粥样硬化发生的危险因素等。对于重度狭窄且有脑缺血症状表现者，可行CAS或颈动脉内膜切除术来改善脑动脉的供血状态，降低脑卒中的发生率[30-31]。目前并没有研究证明早期予抗血小板聚集治疗能预防放疗后颈部血管狭窄的发生，但改善患者生活方式，控制导致动脉粥样硬化发生的危险因素，能减少或减缓血管狭窄的发展[32]。

综上所述，鼻咽癌患者放疗后会诱发颈动脉狭窄，增加脑血管事件的风险性，彩色超声检查方便易行，能及时发现颈动脉狭窄的存在，早期及时给予干预，减少脑卒中的发生，提高患者生活质量，因此建议鼻咽癌放疗后患者定期行颈部血管超声检查，以做到早发现、早诊断、早治疗。