微小RNA-30a及其与肺癌关系的研究进展▲

罗 裕 罗顺蓉 杨日荣

(1 广西壮族自治区人民医院检验科，南宁市 530021，电子邮箱：275851348@qq.com；2 广西医科大学基础医学院免疫学教研室，南宁市 530021)

【提要】 目前，肺癌的患病率和死亡率居于所有恶性肿瘤的首位。微小RNA-30a在肺癌中呈低表达，其不仅可影响肺癌细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭、迁移、自噬、上皮细胞的间充质转化和组织纤维化，而且还与肺癌的化疗和放疗耐受有关，在肺癌的发生发展中具有重要的调控作用，有可能成为肺癌不良预后的新评价指标及肺癌的治疗新靶点。

微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一类内源性非编码RNA，长度约为22个碱基[1]，主要与靶基因mRNA的3’非编码区结合，抑制靶基因蛋白的翻译[2]。miRNA可通过调控多个靶基因，参与肿瘤的增殖、分化、侵袭和转移等多种生物学活动[3]。截至2018年3月已发现35 589个miRNA，其中1 917个为人类miRNA[4-5]。miRNA-30a作为miRNA家庭中的一员，其与肿瘤的发生发展相关[6-9]，但在不同类型肿瘤中miRNA-30a的功能及作用机制均不同。现就miRNA-30a与肺癌发生发展的关系做一综述。

1 miRNA-30家族及miRNA-30a基因结构

目前，在人类基因组中发现miRNA-30家族前体序列有6个亚型，生成5个不同的miRNA-30成熟序列[10]。miRNA-30家族每一个前体序列都能够生成两个片段(即5p和3p)，其中hsa-miRNA-30c-1和hsa-miRNA-30c-2这两个前体序列生成的5p片段相同。文献中未做注明的，一般是指5p片段，如miRNA-30a是指miRNA-30a-5p。根据习惯，3p片段有时候会标记为“*”，如miRNA-30a-3p可以写成miRNA-30a*。表1分别列出了miRNA-30家族的前体与成熟的具体序列。

miRNA-30a编码基因位于人类基因组(GRCh38版本)的第6号染色体(Chr6)的负义链上，前体序列的具体位置为(GRCh38; GCA_000001405.15) Chr6: 71403551-71403621 [-]。miRNA-30a属于内含子miRNA，本身不具有开放读码框，也不编码蛋白质。在细胞核中，miRNA-30a基因与宿主基因通过RNA聚合酶Ⅱ共同转录为初始miRNA-30a(pri-miRNA-30a)；再经过Ⅲ型RNA内切酶Drosha的切割，形成茎环结构的前体(pre-miRNA-30a)；然后被输出蛋白5运送至细胞质中，经过Dicer酶的加工，生成成熟的miRNA-30a[11]。成熟的miRNA-30a与靶基因mRNA的3’端非编码区进行部分序列匹配，抑制靶基因蛋白的生成[2]。

表1 miRNA-30家族的前体序列与成熟序列

续表1

2 miRNA-30a在肺癌中的表达

在miRNA-30家族中，目前被研究较多的是miRNA-30a，它在多种肿瘤中存在差异表达，例如肺癌[6]、白血病[7]、乳腺癌[8]、结肠癌[9]等，在不同肿瘤的发生发展中均发挥着重要的作用。

多项研究表明，miRNA-30a在肺癌中呈低表达。其中，Baffa 等[12]利用基因芯片对肺癌组织进行了小样本的检测，发现miRNA-30a与肿瘤有关。Gao等[13]指出，在原发性非小细胞肺鳞癌中miRNA-30a表达下调。Yang等[14]研究发现肺鳞癌患者血清miRNA-30a和miRNA-30d含量下降。Tan等[15]对中国非小细胞肺鳞癌患者进行分析发现，肿瘤组织的miRNA-30a表达水平低于癌旁正常组织。Kumarswamy等[16]检测64例非小细胞肺癌患者的肿瘤组织及正常组织的miRNA-30a表达情况，发现与正常组织相比，81%的患者肿瘤组织中miRNA-30a的表达水平显著下降，并且在多种非小细胞肺癌细胞系中也发现相似的现象。

3 miRNA-30a在肺癌发生发展中的作用

miRNA-30a在肺癌细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭中发挥着重要的作用。Patnaik等[17]在过表达miRNA-30a的肺正常细胞系BEAS-2B中，发现细胞的表型没有改变。Yuan等[18]发现，在过表达miRNA-30a的肺癌A549细胞中，无眼基因2蛋白的表达及肺癌A549细胞的迁移与侵袭均受到抑制。此外，miRNA-30a能够直接作用于Myb相关蛋白B，miRNA-30a低表达可以促进非小细胞肺癌细胞的增殖，而其高表达能够诱导肺癌细胞的凋亡，阻滞细胞周期[19]。miRNA-30a能够靶向调节叉头蛋白L2，上调B细胞淋巴瘤2相关蛋白(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)A1、早期应答基因3和细胞周期蛋白D2蛋白的表达[20]。CD73/NT5E是miRNA-30a的靶基因，在非小细胞肺癌的病理进展过程中扮演着重要的角色[21]。miRNA-30a还能靶向作用于胰岛素样生长因子1受体，调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B信号途径，抑制非小细胞肺癌的进程[22]；同时还能调控沉默信息调节因子，抑制肺癌细胞的侵袭，影响肺癌的进展[23]。由此可见，miRNA-30a可通过作用于不同的靶基因，影响肺癌细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭，从而参与肺癌的发生发展。

另外，在特定的调控作用下，上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型的细胞，该生物学过程被称为上皮细胞的间充质转化。在非小细胞肺癌细胞中，miRNA-30a与锌指结合蛋白Snail1的表达呈负相关，且能够直接抑制Snail1的表达。miRNA-30a表达下调时Snail1蛋白表达升高，上皮钙黏附蛋白的表达被抑制，从而促进上皮细胞间质化[16]。竞争性内源RNA(ceRNA)AGE-1能够调节miRNA-30a活性，诱导非小细胞肺癌上皮细胞的间充质转化[24]。因此，miRNA-30a还通过参与上皮细胞的间充质转化过程影响肺癌的发展。

4 miRNA-30a在肺癌诊断、治疗中的作用

研究显示肺鳞癌患者血清miRNA-30a表达水平下降，血清miRNA-30a有可能成为诊断肺癌的指标之一[14]。而miRNA-30a的表达水平越低，肺癌患者的预后越差[25]。Tan等[15]研究发现，联合检测miRNA-210、miRNA-182、 miRNA-486、 miRNA-30a和miRNA-140可以鉴别非小细胞肺鳞癌组织和正常肺组织。有学者提出，miRNA-30a联合miRNA-210或可作为诊断非小细胞肺癌的生物标记物[26]。

miRNA-30a过表达可能通过调节磷脂酰肌醇-3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B信号途径，降低非小细胞肺癌对表皮生长因子受体抑制剂的耐药性[18]。在非小细胞肺癌治疗过程中，靶向作用于Bcl-2后，miRNA-30a可以增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性[27]。miRNA-30a低表达能够促进自噬相关基因Beclin-1的表达，促进化疗耐受[28]。此外，miRNA-30a在毛细血管扩张基因突变相关效应因子的磷酸化过程中，能够靶向作用于激活转录因子1，从而增强非小细胞肺癌患者的放疗敏感性[29]。

5 小 结

miRNA-30a是肺癌的一个重要抑癌基因，其在肺癌中的相关作用机制尚未完全阐明，而调控miRNA-30a的具体机制也还需要不断研究。随着研究的深入，miRNA-30a的调控网络将逐步清晰，其在肺癌发生发展中的作用机制将逐步会被阐明，从而可为肺癌的诊断和治疗提供新的靶点。