炎性指标诊断发热待查感染性疾病的价值

田 耕，王 侠

发热待查(fever of unknown origin, FUO)是内科的疑难病症之一，感染性疾病是FUO的重要病因[1]。而感染性疾病主要包括病毒感染、细菌感染、真菌感染及寄生虫感染等。WBC、ESR、CRP及PCT等炎性指标的水平是鉴别感染的常用指标，如WBC水平增高常提示可能存在细菌感染，ESR及CRP、PCT也常作为急性反应期蛋白，其中PCT水平在下呼吸道感染及脓毒症患者中常用来鉴别病毒感染与细菌感染，从而指导抗生素使用[2，3]。在FUO患者中，炎性指标的水平如何变化，尤其患者入院时炎性指标的水平能否为鉴别不同感染性疾病提供线索，不同指标的敏感度如何，相关研究较少。笔者旨在探索炎性指标诊断FUO感染的价值。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性选取2016-01至2018-01我院以FUO入院，确诊感染性疾病的患者，包括病毒感染、细菌感染(结核感染、布氏杆菌病、细菌性心内膜炎、肺部感染及泌尿系感染等)和真菌感染患者。

1.2 诊断及排除标准 FUO诊断标准参照2017年《发热待查专家共识》[1]。(1)病毒感染诊断依据病原学诊断: 血液、痰或组织培养存在病毒感染的DNA或 RNA或特异性的抗体阳性。临床诊断:临床排除细菌、寄生虫、真菌等感染，临床符合病毒感染，对症治疗病情明显好转，并随访6个月以上。(2)细菌感染：结核感染(具有病原学依据，或组织病理学证据及临床诊断结核)、布氏杆菌病(血液、组织、体液等培养布氏杆菌阳性)、细菌性心内膜炎(改良Duke标准)、肺部、泌尿道细菌感染(具有影像学、病原学及肺部及泌尿道感染的临床表现，抗生素治疗有效)。(3)真菌感染：无菌体液培养念珠菌、曲霉菌或隐球菌等真菌阳性，或组织病理学证实为真菌感染。排除标准：住院患者出现FUO；HIV患者；血液系统粒细胞缺乏患者。

1.3 研究方法 通过医院的HIS系统，记录符合诊断标准患者的一般状况、年龄、性别、发热持续时间。患者入院时首次检测的外周血常规(包括WBC、PCT、中性粒细胞水平及淋巴细胞水平)、ESR、CRP及降钙素原等指标。

2 结 果

2.1 一般资料 FUO患者300例，其中确诊感染性疾病患者64例(21.33%)。64例中，病毒感染13例，细菌感染39例(结核感染11例，布氏杆菌病6例，细菌性心内膜炎12例，肺部或泌尿道感染10例)，真菌感染12例。不同感染患者性别构成与年龄水平无统计学差异，但病毒感染患者病程中发热持续时间[(28.9±12.2)d]较细菌感染[(118.7±11.9)d]及真菌感染[(89.9±78.0)d]短,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 炎性指标在不同感染类型患者间的比较 细菌感染患者与真菌感染患者ESR比较，差异有统计学意义(P=0.03)。病毒感染与细菌感染患者CRP比较，细菌感染与真菌感染患者CRP比较，差异均有统计学意义(P=0.03)。WBC、PCT在各组间比较，差异均无统计学意义(表1)。

指标病毒感染(n=13)细菌感染(n=39)真菌感染(n=12)FPWBC(×109/L)7.5±3.038.0±3.057.9±3.31 0.1340.875ESR(mm/h)47.6±37.662.6±33.326.6±32.0②3.5880.034CRP(mg/L)32.1±31.754.8±43.0①17.2±20.2①②6.3040.003PCT(ng/ml)0.78±1.63 0.33±0.36 0.73±0.86 0.0210.980

注：与病毒感染比较，①P<0.05；与细菌感染比较，②<0.05

2.3 炎性指标在不同细菌感染患者间比较 WBC、ESR、CRP与PCT在不同类型细菌感染患者间的比较，差异均无统计学意义(表2)。

2.4 ESR、CRP对鉴别FUO感染类型的价值 ESR在鉴别FUO患者细菌感染与真菌感染时，ESR对应曲线下面积为0.84，最大约登指数为0.59，对应ESR的水平为45 mm/h(图1A)。CRP在鉴别FUO患者细菌感染与病毒感染时，CRP对应曲线下面积为0.77，最大约登指数为0.40，对应CRP水平为84.5 mg/L(图1B)；CRP鉴别细菌感染与真菌感染时，ROC曲线下面积为0.84，最大约登指数为0.56，对应CRP水平为112 mg/L(图1C)。

炎性指标结核感染(n=11)布氏杆菌病(n=6)细菌性心内膜炎(n=12)肺部、泌尿系细菌感染(n=11)FPWBC(×109/L)8.52±4.236.42±3.858.70±1.287.54±2.520.9230.449ESR(mm/h)76.2±42.452.2±16.361.6±28.555.0±34.20.8330.459CRP(mg/L)65.1±46.749.4±41.958.8±48.944.7±35.80.4130.745PCT(ng/ml)0.36±0.260.18±0.120.49±0.590.25±0.191.0460.368

图1 不同炎性指标鉴别发热待查患者病原菌感染的ROC曲线

3 讨 论

FUO是内科的疑难病症。FUO患者的病因分为感染性疾病、结缔组织病及肿瘤性疾病等[4]。国外对FUO患者病因构成比的研究发现，感染性疾病占比随着微生物检测水平的提高在逐渐减小，50年代感染性疾病的占比为36%，2003年荷兰的一项研究发现感染性疾病占16%，我国的研究资料显示，在FUO患者，感染性疾病占30%左右[5]。本研究感染性疾病占21.33%。因此，对于FUO患者感染性疾病是首先需要排除的疾病。

炎性指标是感染性疾病常用的辅助诊断指标，除WBC、ESR和CRP外，近年PCT水平的检查也被广泛应用于感染性疾病与非感染性疾病的鉴别诊断。本研究发现，在感染性疾病的FUO患者其PCT与WBC水平,不能鉴别病毒感染、细菌感染与真菌感染。且在不同病原的细菌感染也无统计学差异。WBC水平是鉴别感染的常用指标，其正常的参考值为(4.0～10.0)×109/L。在WBC增高或降低时，提示存在感染。由于WBC水平受多种因素的影响如药物、机体状态等，所以，针对FUO患者其敏感度较差。

PCT水平在不同感染性疾病敏感度可能存在差异。在社区获得性肺炎、下呼吸道感染及脓毒症患者中,PCT可作为抗生素使用的有用的辅助手段，推荐临床医师在PCT<0.1 μg/L时不应用抗生素，在PCT>0.25 μg/L时使用抗生素[2]。在此类患者，根据PCT水平决定是否使用抗生素降低了抗生素的暴露率[3]。但在2019年美国感染病学会的CAP管理指南中指出，由于其检测感染的敏感度为38%～91%，不推荐单独使用PCT指导抗生素使用[6,7]。土耳其的一项对PCT、IL-6及纤维蛋白原水平在鉴别糖尿病足感染的研究发现，PCT水平并不能鉴别糖尿病足是否存在感染[8]。匈牙利一项在粒细胞减少患者研究中发现，在发病时PCT水平并不能鉴别细菌感染、真菌感染及FUO[9]。荷兰的一项研究发现，PCT联合CRP在鉴别VAP与非VAP患者并无统计学差异[10]。PCT浓度及水平的变化在不同的疾病、不同病原体及不同的病程中可能不同，如鼻窦炎、扁桃体炎、膀胱炎、无并发症的皮肤软组织感染、脓肿或脓胸等局限性感染可不增高[11,12]。因此，在FUO患者PCT水平未见明显增高，不同病原的感染并无统计学差异，其确切的机制仍需要进一步研究。

本研究发现，CRP鉴别FUO患者细菌感染与病毒感染敏感度为77.1%,阈值为84.5 mg/L,该阈值水平偏低，其机制可能与FUO患者中病原的胞内寄生如结核菌、布氏杆菌等慢性感染有关。CRP可以通过与炎性反应的体液效应系统和细胞效应系统的相互作用来启动对病原体和靶细胞的清除[13]。CRP水平显著升高与感染密切相关。感染(最常为细菌性)见于约80%的CRP超过100 mg/L的患者[14]。在有病毒感染的患者中，CRP的水平也可能升高，但往往达不到细菌感染患者中观察到的升高程度[15]。

本研究发现，ESR水平为FUO患者鉴别细菌感染与真菌感染提供帮助。临床实践中，多种病因可引起ESR水平增高。一项1006例门诊患者的回顾性研究中，ESR值超过100 mm/h的最常见原因为感染(33%)，而恶性肿瘤和肾脏病各占17%，炎性疾病占14%[16]。ESR水平大于45 mm/h提示存在细菌感染。除ESR水平外，真菌感染的诊断还需要结合患者危险因素、影像学表现、血清G使用和(或)GM试验及组织病理结果。

综上所述，在FUO患者中，PCT与WBC在鉴别感染性疾病时敏感度较低，CRP、ESR水平对鉴别病毒感染与细菌感染、细菌感染与真菌感染有意义，敏感度较高。本研究也存在一定的局限性如样本量偏少；部分患者入院前已在当地医院诊疗，部分数据存在一定偏倚。炎性指标能为感染性疾病诊断提供方向，但不能替代病原学诊断。