淋巴细胞与单核细胞比值与稳定型冠心病严重程度的关系

王永杰，焦素杰，曹 倩，洪秋平

（1.山东大学齐鲁医院内科，济南 250012；2.德州市中医院内分泌科，山东德州 253000；3.新泰市第三人民医院内六科，山东新泰 271200；4.德州市中医院内科，山东德州 253000）

炎症影响冠状动脉粥样硬化的发生、发展［1］。外周血液标志物，尤其是白细胞亚型，例如中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）可被用于估计系统性炎症的程度。越来越多的临床及流行病学研究提示血液学标志物与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）之间有相关性［2-6］。淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞在炎症反应中起到重要作用。NLR 广泛用作炎症和冠状动脉粥样硬化的主要标志物［4，7］。然而，鲜有研究评估LMR 与冠心病之间的联系［8-9］。冠心病的严重程度是心血管病患者病死率的重要预测指标。因此，本研究旨在确定LMR 与稳定型冠心病严重程度的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2017 年1 月至2018 年12 月收治于山东大学齐鲁医院心内科的年龄大于18 岁的诊断为稳定型心绞痛并计划行冠状动脉造影的患者220 例。排除标准：急性冠状动脉综合征左心衰（左心室射血分数＜50%），严重的非心源性慢性病（感染、急慢性炎症性疾病、严重的瓣膜性心脏病、中重度肾功能不全，严重的肝功能衰竭）及明确的恶性肿瘤。患者分为两组：冠心病组与正常组，冠心病组进一步分为低SYNTAX 积分（＜32 分）和高SYNTAX积分（≥32 分）组。尽管有最佳的药物治疗，患者胸痛仍反复发作。平板运动试验阳性、心电图或心肌灌注显像提示有新的心肌缺血患者行冠状动脉造影进一步检查。糖尿病病史定义为两次空腹血糖＞7.0 mmol/L（或患者正在接受降糖治疗）；原发性高血压（高血压）病史定义为血压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或服用降压药物；血脂异常史定义为低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）浓度≥3.0 mmol/L。本研究得到了医院伦理委员会的批准，所有入选患者均签署了知情同意书。

1.2 实验室检查

患者入院后在服药前完成抽血，并将血样置于乙二胺四乙酸（EDTA）管后立即送检。血红蛋白、单核细胞、白细胞通过细胞技术器Cell-Dyne counter（Cell-dyne 3700，Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA）进行计数。NLR 通过中性粒细胞总数除以淋巴细胞总数所得。平均血小板容积/淋巴细胞比值（mean platelet volume/lymphocyte ratio，MPV/L）通过平均血小板容积除以淋巴细胞总数所得。LMR 通过淋巴细胞总数除以单核细胞总数所得。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）通过Cockcroft-Gault 方程计算。

1.3 冠状动脉造影

使用标准的Judkins 技术进行冠状动脉造影。通过审查血管造影图像获取血管图形特征，包括所有冠状动脉病变的位置和狭窄百分比。由两位经验丰富的心脏病专家对该血管造影进行分析。SYNTAX 积分是一种冠心病复杂性评级的血管造影工具，可以用于评估动脉粥样硬化的严重程度。对至少50%狭窄、直径至少为1.5 mm 的冠状动脉病变必须进行评分。使用SS 计算器2.1 SYNTAX积分（www.syntaxscore.com）计算［10］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，非正态分布的计量资料以［M（P25～P75）］表示；正态分布的计量资料两组间数值的比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用秩和检验。分类变量以［n（%）］表示，比较使用R×C 表卡方（χ2）分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。单因素分析中P＜0.05 的变量纳入多重Logistic 回归模型中，计算OR值及95%置信区间（confidence interval，CI）。通过受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）计算血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）预测高SYNTAX积分的效能。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

200 例通过冠状动脉造影确诊为稳定型冠心病，110 例患者冠状动脉基本正常。稳定型冠心病组患者年龄、吸烟史、糖尿病史比例、NLR、PDW、中性粒细胞及尿酸浓度显著高于正常组，差异有统计学意义（P均＜0.001）；稳定型冠心病组LMR显著低于冠状动脉正常组，NLR 显著高于冠状动脉正常组，差异有统计学意义（P＜0.005）；两组MPV/L 比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1 和表2。

2.2 低SYNTAX 积分和高SYNTAX 积分患者基线资料比较

与SYNTAX 积分＜32 组患者比较，SYNTAX 积分≥32 组患者LMR 较低，中性粒细胞计数显著较高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者年龄、细胞、疾病史及其他实验室指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3 和表4。

表1 冠心病组与正常组患者计量基线资料比较 ［n（%）］

表2 冠心病组与正常组患者计数基线资料比较 ［±s］

表2 冠心病组与正常组患者计数基线资料比较 ［±s］

表3 低SYNTAX 积分和高SYNTAX 积分患者计量基线资料比较 ［n（%）］

2.3 多重Logistic 回归分析结果

为进一步探讨高SYNTAX 积分评分的独立危险因素，我们对传统和非传统的因素进行多重Logistic回归分析。如表5所示，校正了年龄、高血压史、糖尿病史、eGFR、NLR 后，LMR 为高SYNTAX积分的独立危险因素（OR=0.683；95%CI：0.321～0.922，P=0.030）。通过ROC 分析（图1），LMR 对高SYNTAX 积分具有良好的预测效能，ROC曲线下面积为0.720（95%CI：0.590～0.851，P=0.002），在 取LMR 截断值2.68 时，LMR 对高SYNTAX 积分敏感性为75%，特异性为62%。

表4 低SYNTAX 积分和高SYNTAX 积分患者计数基线资料比较 ［±s］

表4 低SYNTAX 积分和高SYNTAX 积分患者计数基线资料比较 ［±s］

表5 高SYNTAX 积分的危险因素的多重Logistic 回归分析结果

3 讨论

本研究中，我们发现LMR 是稳定型冠心病严重程度独立的预测因子。目前关于LMR 与冠心病的相关性研究引起广泛关注，最近文章报道，LMR 与冠心病SYNTAX 积分显著相关［11］，而本研究在稳定型冠心病患者中得到了与上述一致的结论。

炎症在冠心病病理过程中起到关键作用。不少学者提出，NLR 及LMR 可能作为反映炎症的指标［9，12］。尽管一些血细胞，包括白细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞及单核细胞已被证实与冠心病相关，但是由淋巴细胞/单核细胞所得的LMR 中包含了炎症两个独立的指标。单核细胞计数增高、淋巴细胞计数降低与冠状动脉粥样硬化相关［13-14］。因此，LMR 可能作为冠状动脉粥样硬化的指标。低淋巴细胞计数与心血管风险增加有关。相反，研究证实在韩国老年人群中，高单核细胞计数是心血管病死率的独立预测因子之一［15］。在冠状动脉粥样硬化过程起始阶段，血单核细胞募集于血管内膜及内膜下，在各种炎症因子刺激下分化为巨噬细胞［16］。单核细胞可能通过激活促炎因子分泌介导冠状动脉粥样硬化的发生、发展［17］。Fan 等［8］在稳定型心绞痛患者中通过血管内超声评估斑块稳定性，并探讨LMR 与斑块稳定性的相关性。他们的结果提示，LMR 可用于鉴别斑块稳定性的指标之一。Murat 等［18］在稳定型冠心病患者中发现，LMR 与裸金属支架再狭窄率呈负相关。也有文章报道，LMR 可以预测稳定型冠心病患者的冠状动脉微循环情况［19］。在本研究中，LMR 而非NLR 与冠心病严重程度相关，这显示该简易的临床指标可以有效地评估这些患者的远期预后。

本研究存在以下的局限性，首先，本研究为回顾性研究，因此，研究结果不能解释LMR 与冠心病严重程度之间的因果关系；第二，该单中心研究样本量较小，有待更大样本、前瞻性的研究进一步验证；第三，尽管进行了多重的校正分析，但仍不排除如药物史等影响结果的潜在因素。

综上所述，本研究发现，LMR 为稳定型冠心病严重程度的独立预测指标之一。NLR 在稳定型冠心病显著增高但与冠心病严重程度无关。LMR 是经济而易于检测的实验室指标，有望作为新型心血管疾病的风险标志物。