1例单增李斯特菌误诊病例分析并文献复习

黄梅会，吴 华，苏 屿，王旭明

单增李斯特菌(Listeriamonocytogenes，L.monocytogenes)是一种重要的食源性病原菌，主要通过食用被单增李斯特菌污染的蔬菜、动物制品、奶酪等传播，也可通过眼及破损皮肤、黏膜侵入人体，多发生于围生期妇女、新生儿及免疫力低下患者。该菌具有嗜神经性，一旦发生中枢神经系统感染，病死率高[1-2]，特别是合并脑积水[3]、脑干脑炎[4]、脑脓肿[5-6]时病情发展很快。单增李斯特菌性脑膜炎临床表现及脑脊液改变与其他原因引起的脑炎(如病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎)相似，在早期阶段很难识别。在美国, 李斯特菌病是导致住院率最高、死亡人数最多的肠道传染病，国内关于该菌的报道较少，微生物工作者及临床医生对其了解较少。本文回顾1例单增李斯特菌误诊病例的诊疗过程，并对近5年内单增李斯特菌脑病误诊病例进行分析，总结病例特点，分析误诊原因，以加强对该菌的认识、提高该菌感染的诊治水平。

1 病例资料

1.1病史 患者，女，36岁，农民。患者因右侧肢体麻木、颈椎疼痛、视物模糊于2017年4月14日到三亚市农垦医院神经内科就诊，颈椎MRI示颈髓胶质瘤可能性大，或不典型炎性病变，初步诊断“急性脊髓炎、颈髓胶质瘤”，给予地塞米松、B族维生素及改善循环等处理。病情加重，出现四肢乏力，伴尿失禁，神志模糊，发热，给予甲强龙、免疫球蛋白、血浆置换、美罗培南抗感染等治疗。患者双上肢及左下肢肌力逐渐改善，神志转清。因右下肢瘫痪、反复发热于2017年6月2日至海南省人民医院求诊。入院查体：意识清楚，查体尚合作，双侧眼球活动自如，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。心、肺、腹部无异常。双上肢肌张力正常，双下肢肌张力低。双上肢肌力5级，左下肢肌力2级，右下肢肌力0级。双下肢无水肿。左下肢及躯干痛觉消失，左上肢及右侧肢体痛觉存在，温度觉未查，左侧肢体脐部以下触觉减弱，右侧肢体脐部以上触觉减弱，运动、位置觉存在。双侧巴氏征未引出。

1.2临床诊疗 入院诊断：视神经脊髓炎，给予甲强龙抑制免疫，护胃、营养神经等治疗。入院后患者仍反复发热，体温峰值40 ℃；血常规结果提示白细胞11.82×109/L、中性粒细胞百分率73.7%，头颅MRI显示左侧额叶新发病灶，局部强化；脑脊液检查显示压力140 mmH2O,蛋白0.8 g/L、白细胞100×106/L、葡萄糖2.43 mmol/L、氯化物118.90 mmol/L。脑脊液中白细胞、蛋白水平轻度升高，糖及氯化物轻度降低，结合头颅MRI，临床医生考虑合并病毒性脑炎可能性大，给予阿昔洛韦抗感染联合甲强龙抑制免疫、免疫球蛋白及血浆置换等治疗，症状未见改善。2017年6月9日微生物室告知血培养有单增李斯特菌生长，脑脊液及血清寡克隆带、血清APQ4未见异常，更改诊断为单增李斯特菌脑膜炎，败血症，加用美罗培南抗感染治疗。2017年6月10日患者精神疲倦，逐渐出现言语不清，双上肢肌力较前加重，抬举无力，畏寒、发热无改善，稍感头晕、头痛。患者对美罗培南过敏，停用该药，改为复方磺胺甲噁唑治疗。2017年6月11日患者意识水平较前下降，意识内容改变，烦躁不安，甚至出现昏迷，双上肢乏力症状较前加重，出现运动性失语，急查头颅CT示双侧大脑出现广泛新发低密度灶，临床医生考虑单增李斯特菌颅内感染加重可能，更改抗感染方案为青霉素加复方磺胺甲噁唑。更改治疗方案后患者神志转清，体温峰值较前下降，复查脑脊液示蛋白较前升高，但白细胞较前下降，头颅MR示脑脓肿病灶较前减少。经青霉素联合复方磺胺甲噁唑治疗40余天后患者症状好转出院。共住院55 d。随访患者病情未复发。

2 文献综述

应用PubMed、中国知网(CNKI)、万方数据库等检索工具检索2014-2019年间国内外诊断明确、资料较完整的单增李斯特菌误诊病例的病例报道共15篇[1-15],共报道病例19例。加上海南省人民医院1例确诊病例共20例。资料汇总见表1、表2。

表1 20例单增李斯特菌脑炎误诊病例资料汇总
Tab.1 Data summary of 20 cases misdiagnosis of Listeria monocytogenes meningitidi

第一作者/病例号性别年龄(岁)临床表现初步诊断经验性治疗诊断依据(脑脊液检查见表2)确诊距发病时间/d并发症/预后Tiri[5]1男62发热,头痛,顽固性呃逆,失语,昏迷病毒性脑膜炎阿昔洛韦,类固醇激素,万古霉素,头孢曲松①血培养阳性,脑脊液PCR阳性;②头颅CT:脑内弥漫性信号异常(炎性),侧脑室脱髓鞘,脑脓肿。不详痊愈Alvelo[6]2女81恶心,腹泻,晕厥,构音障碍,嗜睡,乏力,瞳孔大小不等病毒性脑膜炎阿昔洛韦①脑组织培养阳性(脑脓肿手术);②头颅CT:右额叶脑脓肿。17肢体乏力,痛觉减弱,理解力稍差Papandreou[3]3女3发热,嗜睡,颈项强直病毒性脑膜炎阿昔洛韦,头孢曲松①脑脊液培养阳性;②头颅CT:脑积水,小脑扁桃体疝。头颅MRI:脑膜信号增强,累及颈髓,符合急性炎性脱髓鞘病6肢体功能障碍Decard[4]4女31右侧面部麻木,吞咽困难,眼球震颤,复视,发热,右侧周围性面瘫,右侧偏瘫脱髓鞘疾病病毒性脑炎皮质类固醇激素,阿昔洛韦,头孢曲松,氨苄青霉素①血及脑脊液培养阳性;②头颅MRI:脑干及幕上脑白质信号异常不详肢体功能障碍

表2 20例单增李斯特菌脑炎误诊病例血液及入院后首次腰椎穿刺脑脊液检查结果
Tab.2 Results of blood and cerebrospinal fluid examination by lumbar puncture for the first time after admission for the 20 cases misdiagnosis of Listeria monocytogenes meningitidis

病例号血液检查脑脊液检查白细胞(109/L)中性粒细胞百分率(%)压力(mmH2O)有核细胞数(×106/L)多核细胞(%)单个核细胞(%)蛋白(g/L)糖(mmol/L)111不详缺50缺缺1.03正常2不详不详缺正常无无0.78正常3不详不详缺13505952.80.447.49不详缺7801000.53缺514.186.5缺1 87778221.93.767.54915097575251.80.3379.185.9缺46044562.460.31810.889.6缺13478220.821.06913.1792808105743>34.3110不详不详250704962.041.1411不详90%300156缺缺1.11.761213.188.4200285缺缺1.421.11310.182.923022040600.42.7147.787.81204112880.725.41511.294.12001505955.213.416不详不详3001488921.14.31712.285>30033472280.733.411814.583>30018缺缺0.213.441914.8990.4115223055452.066.4(血糖23.2)2011.873.71401005950.872.43

3 讨 论

单增李斯特菌(L.monocytogenes)是一种人兽共患病的病原菌，革兰染色阳性，在3 ℃～45 ℃的环境中均能生长，健康成年人对单增李斯特菌具有抵抗性，暴露后只限于轻度的胃肠炎，具有自限性。近期国外1项有关单增李斯特菌中枢神经系统感染的多中心回顾性研究[16]显示，治疗延误及癫痫发作与病死率密切相关，而越早治疗病死率越低[17]。因此快速而准确的鉴定单增李斯特菌具有重要的临床意义。

本例患者无诱因出现肢体感觉及运动异常、颈椎疼痛、视物模糊、意识模糊，结合影像学提示颈胸髓炎症，初步诊断为视神经脊髓炎，经激素及免疫球蛋白治疗后，症状虽有好转，但病情仍继续发展。随着病变的进展，因脑脊液检测及头颅MRI/CT类似病毒性脑膜炎而给予抗病毒治疗。血培养回报后给予青霉素联合磺胺类药物治疗后患者神志转清，体温恢复正常， 肢体感觉及肌力明显好转，故单增李斯特菌脑膜炎诊断明确。确诊距发病时间为56 d，明显比文献综述确诊距发病时间中位数(15 d)多。确诊延误的原因可能是单增李斯特菌与髓磷脂的抗原表位结合时可触发自身免疫性攻击[3]而表现为脊髓炎或脱髓鞘病变；并且单增李斯特菌可在轴突内部逆行性扩散，而轴突内部很少或没有主要组织相容性复合体表达(MHC)，使单增李斯特菌可有效的逃避免疫监视而在中枢神经系统内传播[4，18]。这可能也是本病例早期缺乏全身炎性症状及脑脊液炎性改变的原因。最初的临床表现类似视神经脊髓炎进行大剂量激素的使用可能抑制炎症反应而使症状有好转掩盖了致病菌的存在，并导致了单增李斯特菌的血行播散。单增李斯特菌神经系统疾病中脊髓受累比较少见，近5年可查到有较完整资料的报道仅3例(2例国外[3-4]，1例国内[13])，2例表现为发热、面部麻木，1例表现为发热、视觉及肌力异常，影像学2例表现为脱髓鞘病变，另1例因患者有脱髓鞘病史而误诊为脱髓鞘疾病。临床医生对该菌累及脊髓的认识较少也是确诊延误的一个重要因素。

单增李斯特菌脑炎主要表现为发热、头痛、呕吐、意识障碍和脑膜刺激征，约45%患者有经典三联征：发热、颈项强直和意识改变，低于文献[1]报道(61.9%)。本文纳入研究的20例患者中脑膜炎13例，脑干脑炎4例，合并脑脓肿3例，合并脑积水2例。5例死亡，死亡率25%，与文献报道相似[1-2]，7例遗留神经系统后遗症。20例患者中有12例(60%)早期按病毒性脑膜炎治疗，7例(35%)按结核性脑膜炎治疗，其中1例患者因基础疾病为系统性红斑狼疮先被误诊为狼疮脑病，后因存在胸腹腔积液，且脑脊液及影像学表现类似结核性脑膜炎而给予抗结核治疗。单增李斯特菌脑脊液表现无特异性，有核细胞数(18×106/L～1 877×106/L)跨度很大，大于500×106/L仅4例( 20%)，多核细胞大于75%仅2例，却有9例单个核细胞超过50%，其中6例超过了90%，最高达到100%。蛋白大于0.45 g/L18例(90%)，其中12例大于1 g/L；糖小于2.5 mmol/L 7例(41%)。但是从文献综述来看该病患者外周血白细胞计数大部分升高(73%)，中性粒细胞百分率大于75% 12例，占85%。因此结合临床表现、脑脊液改变、影像学特征及外周血特点，该病诊断仍有迹可循，特别是经验性治疗无效时应意识到该菌感染的可能，早期多次送检血及脑脊液样本至关重要。

美罗培南作为治疗单增李斯特菌感染的二线药物，有多例使用该药成功治愈的案例报道[8,10-11,13]。该患者病程中曾使用该药治疗，虽然病变仍继续发展，但在一定程度上改变了患者感染的高热状态，降低了脑脊液培养的阳性率，这也是本例患者多次脑脊液培养阴性的可能原因。

本文病例表明单增李斯特菌累及脊髓的临床表现具有误导性，导致确诊时间延长。因此当影像学表现为脊髓炎或脱髓鞘病变，经激素及免疫球蛋白治疗病情仍继续进展时应意识到亲神经细菌(如单增李斯特菌)感染的可能。

利益冲突：无

本文引用格式：黄梅会，吴华，苏屿,等.1例单增李斯特菌误诊病例分析并文献复习[J].中国人兽共患病学报,2020,36(1):75-79,83. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2019.00.162