唑来膦酸辅助治疗骨巨细胞瘤的疗效分析

李鹏飞 林枫 刘玉然 贾楠 张硕 杨虎

骨巨细胞瘤属于良性侵袭性肿瘤[1]。发生于四肢的骨巨细胞瘤治疗方法及手术种类多样，并且治疗效果较好。但是脊柱的骨巨细胞瘤会造成严重的后果[2]。由于手术操作的空间较小，术中出血较多，脊髓在手术过程中可能出现损伤造成术后的神经症状。并且，脊柱骨巨细胞瘤尤其是骶骨的骨巨细胞瘤治疗尤为棘手。术中出血较多，手术视野模糊，造成神经分布及走形术中分辨不清[3]。同时，扩大切除的不良反应非常大，出血较多可导致休克，神经损伤可造成大小便失禁及瘫痪[4]。但是脊柱骨巨细胞瘤仍然难以完全刮除[5]。脊柱骨巨细胞瘤术后复发率非常高，文献报道甚至高达50%[6]。但是临床研究发现脊柱骨巨细胞瘤切刮术后应用化疗无效[7]。传统的辅助治疗为放射治疗，但是放射治疗可能会引起伤口难以愈合、骨巨细胞肿瘤的肉瘤变[8]。因此，本研究回顾性分析脊柱骨巨细胞瘤患者术后采用不同辅助治疗方法的病例进行分析，旨在完善脊柱骨巨细胞瘤切刮术后的辅助治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年7月至2016年7月回顾性分析128例脊柱骨巨细胞瘤患者，对华北地区6个地级市开展脊柱骨巨细胞瘤术后辅助治疗方法的临床病例进行研究。其中，唑来膦酸组33例：男15例，女18例；年龄21～40岁，平均年龄(32.92±7.81)岁；病程5个月～2年，平均病程(12.32±3.86)个月。伊班膦酸组32例：男12 例，女20 例；年龄22～40岁，平均年龄(31.58±6.68)岁；病程7个月～3年，平均病程(11.18±2.99)个月。帕米膦酸组32例：男14例，女18例；年龄22～40岁，平均年龄(32.19±5.93)岁；病程6个月～2年，平均病程(10.15±3.63)个月。常规放疗组31例：男12例，女19例；年龄20～40岁，平均年龄(29.35±7.13)岁；病程7个月～2年，平均病程(11.36±3.78)个月。4组患者性别比、年龄、病程、Campanacci分期及瘤体位置等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 4组患者一般情况

1.2 方法

1.2.1 手术治疗：患者术前均行脊柱肿瘤椎体穿刺。进行病理活检，确诊为脊柱骨巨细胞瘤。之后完善术前检查。术中仔细逐层显露皮下、筋膜、椎板，至病灶节段。术中进行责任节段全椎板减压。解除脊髓及神经根的压迫。在避免损伤大血管及脊髓、神经根的情况下，应用刮匙小心刮除脊柱骨巨细胞瘤的肿瘤病灶组织。后将所取出的大体标本送病理检查。脊柱骨巨细胞瘤的肿瘤及病灶空腔用自体骨及人工骨混合植骨填充。术后24～72 h内视引流情况拔除引流管，术后2周拆线。术后3个月逐渐下床活动，术后患者佩戴支具固定6个月，术后第2天即开始功能锻炼。

1.2.2 分组用药：①唑来膦酸组患者脊柱切刮植骨融合内固定术后每个月应用唑来膦酸4 mg治疗，疗程24个月。②伊班膦酸组术后每个月应用伊班膦酸4 mg 治疗，疗程24个月。③帕米膦酸组术后每个月应用帕米膦酸60 mg治疗，疗程24个月。④常规放疗组术后应用常规放疗。即采用直线加速器X射线进行照射。照射野为肉眼所见的骨巨细胞瘤以及肿瘤床边缘向外扩大2 cm。照射肿瘤吸收剂量为30～50 Gy，每次2 Gy，每周5次。对4组患者进行定期电话预约、门诊随访。

1.3 评估指标

1.3.1 手术情况:记录实际手术时间、术中出血量、术后伤口愈合时间、伤口引流量等指标，进行分析评估。

1.3.2 临床评分:患者术前及术后进行疼痛管理及评分。患者疼痛症状应用视觉模拟疼痛(visual analogue scale,VAS)进行评估。同时对患者手术前后的脊髓及神经功能进行评估。患者神经功能恢复情况评估采用JOA评分系统(Japanese Orthopedic Association scoring system)计算其恢复情况。

1.3.3 影像学评估:患者术前及术后行MRI、CT二维重建及脊柱正侧位X线检查。随访常规行CT扫描和二维重建。并常规拍摄脊柱正侧位X线片。通过观察CT扫描和二维重建及X线片骨密度、缺损或钙化情况，分析判断肿瘤是否复发或骨化情况。应用Abode Photoshop CS5.0软件测量CT图像肿瘤横截面积及骨化面积变化。技术统计骨巨细胞肿瘤复发率、病灶骨化率(即骨化范围占病灶面积百分率)。

1.3.4 不良反应发生情况:记录患者症状，持续时间、实验室检查及干预治疗情况。

2 结果

2.1 随访 规律随访患者26～86个月，平均(57.2±2.0)个月。

2.2 4组患者手术情况比较 4组患者的实际手术时间、术中出血量、术后伤口愈合时间、伤口引流量等差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

组别 实际手术时间(min)术中出血量(ml)术后伤口愈合时间(d)伤口引流量(ml)唑来膦酸组(n=33)199.8±118.6618.5±112.512.9±1.8223.6±29.8伊班膦酸组(n=32)211.6±126.3589.8±128.214.0±1.6229.5±38.3帕米膦酸组(n=32)219.5±128.8592.6±125.113.8±1.9232.8±33.6常规放疗组(n=31)196.9±136.7613.3±129.813.6±2.1236.9±28.5

2.3 4组患者临床评分比较 4组患者术后临床疗效VAS评分差异有统计学意义(P<0.05)；与其他3组比较，常规放疗组VAS评分改善较差(P<0.05)。4组患者术后JOA评分差异有统计学意义(P<0.05)；与其他3组比较，常规放疗组JOA评分改善较差(P<0.05)。见表3。

表3 4组患者临床评分比较 分,

注：与术前比较,*P<0.05；与常规放疗组比较,#P<0.05

2.4 4组患者影像学评估情况比较 唑来膦酸组术后肿瘤复发率为6.1%，未发现远处转移。伊班膦酸组为12.5%，发现局部侵蚀未发现远处转移。帕米膦酸组为18.8%，未发现远处转移。常规放疗组为32.3%，发现肺部、胸骨转移及肱骨上段转移。4组术后肿瘤复发率差异有统计学意义(P<0.05)。唑来膦酸组椎体修复重建率为84.8%，伊班膦酸组为75.0%，帕米膦酸组为62.5%，常规放疗组为58.1%。4组术后椎体修复重建率差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 4组患者影像学评估情况比较 例(%)

注：与常规放疗组比较,*P<0.05；与唑来膦酸组比较,#P<0.05

2.5 4组不良反应发生情况比较 唑来膦酸组不良反应发生率为51.5%(17/33)，包括恶心、呕吐、流感样症状，骨痛、发热、疲乏。伊班膦酸组为31.3%(10/32)，包括流感样症状，寒战，关节周围疼痛和肌肉疼痛。帕米膦酸组出现疲劳、虚弱、低磷酸盐血症和恶心等不良反应发生率为21.9%(7/32)。常规放疗组皮肤红肿及伤口愈合差等不良反应发生率为51.6%(16/31)。4组术后不良反应发生率比较有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

病理上，骨巨细胞瘤包括三大类型的细胞：大量破骨细胞样巨细胞，可以破坏骨质，起主导作用[9]。梭形的成纤维样间质细胞和单核细胞在骨巨细胞瘤中有内分泌功能，发挥次要作用[10]。目前，神经脊柱外科学和药理学相关联合治疗可明显降低骨巨细胞瘤复发率，甚至可以避免重大的致残的骨巨细胞瘤切刮植骨重建手术。本研究发现外科学和药理学相关联合治疗可以明显降低骨巨细胞瘤相关的复发率和致残率。此外，由于骨巨细胞瘤三大类型的细胞的结构性质[11]。骨巨细胞瘤亦涉及不同细胞类型之间的，甚至分子间的相互作用[12]。梭形的成纤维样间质细胞和单核细胞具有自分泌功能促进破骨细胞样巨细胞破坏骨质[13]。这与骨巨细胞瘤的形成及骨破坏有关[14]。干扰任何特定的破骨细胞样巨细胞、梭形的成纤维样间质细胞和单核细胞谱系分化都会影响这种自分泌相互作用并破坏骨巨细胞瘤疾病进程[15]。本研究中应用伊班膦酸和唑来膦酸辅助治疗骨巨细胞瘤，取得良好的临床疗效。我们认为伊班膦酸和唑来膦酸不但明显抑制破骨细胞样巨细胞，同时可以抑制梭形的成纤维样间质细胞和单核细胞。

虽然双膦酸盐类药物药理剂量在治疗骨质疏松症的观察有效[16]。但是对于骨巨细胞瘤的治疗，需要双磷酸盐类药物具有更强的抑制作用[17]。本研究提出另一个重要观点，根据伊班膦酸钠有明显剂量依赖效应。结合我们的临床研究结果发现伊班膦酸的剂量增加会导致骨密度增加。我们推测，双膦酸盐类药物局部高浓度的应用可能在骨巨细胞瘤的治疗中发挥重要作用。结合实验结果显示，多核破骨细胞样巨细胞的骨巨细胞瘤，在局部应用双膦酸盐类药物可能比治疗破骨细胞介导的骨丢失、骨质疏松症有更敏感的反应。在手术过程中可以局部应用双膦酸盐类药物。对于骨巨细胞瘤的治疗，一方面手术过程中对骨巨细胞瘤病灶大体进行切刮。另一方面，局部应用双膦酸盐类药物后，骨巨细胞瘤细胞生长的局部微环境亦发生的变化。两方面可以联合治疗骨巨细胞瘤。这些研究可能会改变的双膦酸盐类药物的用药方式。

对于癌症骨转移和多发性骨髓瘤等多发病灶性疾病，静脉应用双膦酸盐类药物治疗是抑制骨转移癌的首选[18]。然而，对于单一病灶的骨巨细胞瘤，基于我们在体外研究数据，通过直接应用或局部给药似乎是更适合于单一病灶的骨巨细胞瘤[19]。因为局部应用双膦酸盐类药物可以很容易地获得局部双膦酸盐类药物高浓度。关于局部应用双膦酸盐类药物促进移植骨融合以及修复被破坏的骨组织的有效性及安全性。我们需要进一步的使用动物模型证明局部应用双膦酸盐类药物的有效性及安全性。此外，双膦酸盐类药物对成骨细胞功能或修复骨组织再形成没有明显不利影响[20]。理论上，双膦酸盐类药物的局部应用，具有在肿瘤-骨组织界面上对骨组织的抗再吸收作用的明显优势[21]。我们得出这样的结论：伊班膦酸可以有效抑制骨巨细胞瘤的骨吸收，降低了骨巨细胞瘤的复发率。体外研究证明的伊班膦酸局部给药的有效性的结果，但有必要进行下一步的研究来验证这种有效性，同时明确的其中的风险及各种不安全因素。

目前所有批准的临床使用的双膦酸盐类药物主要包括唑来膦酸，氯膦酸二钠、伊班膦酸钠与帕米膦酸二钠[22]。这些双膦酸盐类药物虽然不是所有国家都有临床应用[23]。同时，这些双膦酸盐类药物均通过安慰剂对照临床试验，疗效确切[24]。对用于抗肿瘤的双膦酸盐类药物的相对效力排名为：唑来膦酸，氯膦酸二钠、伊班膦酸钠与帕米膦酸二钠[25]。这与双膦酸盐类药物抗骨吸收能力基本一致[26]。本试验研究和治疗骨巨细胞瘤疾病中观察到的结果[27]基本一致。唑来膦酸是第一个被美国食品药品管理局批准用于治疗各种肿瘤或癌症骨转移、骨溶解以及相关并发症的双膦酸盐类药物[28]。目前为止，唑来膦酸也是被美国食品药品管理局批准治疗骨转移相关事件的双膦酸盐类药物之一[29]。唑来膦酸可以降低肿瘤或癌症骨转移及骨相关事件的发生。文献报道，双膦酸盐类药物唑来膦酸临床应用可以明显减轻骨转移、骨溶解以及相关并发症所引起的疼痛[30]。唑来膦酸可以明显提高肿瘤或癌症骨转移患者的生活质量[31]。但是查阅关于唑来膦酸长期应用的耐受性以及不良反应的报道，发现目前唑来膦酸的长期应用存在争议，显示目前长期应用及耐受剂量尚不明确[32]。

本研究建议所有使用唑来膦酸治疗的患者不宜长期、大剂量应用唑来膦酸。建议临床医师在患者使用唑来膦酸治疗前，必须详尽告知患者唑来膦酸不良反应不良反应发生的风险。临床医师必须充分评估唑来膦酸用药利弊。唑来膦酸可以用于治疗肿瘤引起的高钙血症[33]。必须唑来膦酸治疗益处大于风险。一般情况不推荐唑来膦酸用于伴有严重肾病、肾损害的患者。如果唑来膦酸长期应用的治疗期间患者出现不良反应，应及时给予重视。临床医师需要根据患者病情对症处理或酌情减量治疗，甚至停用唑来膦酸，唑来膦酸药效较强。伊班膦酸的药效较唑来膦酸弱，然而伊班膦酸不良反应较小。临床应用中建议依据肿瘤分期、患者身体条件进行科学性治疗，并密切观察患者情况，进一步追踪随访其有效性及安全性。

综上所述，和传统的术后放射治疗相比，脊柱骨巨细胞瘤切刮植骨术后应用双膦酸盐类药物唑来膦酸及伊班膦酸治疗取得良好的治疗效果。结合实验及临床发现唑来膦酸药效较强。伊班膦酸的药效较唑来膦酸弱，然而伊班膦酸不良反应较小。帕米膦酸治疗脊柱骨巨细胞瘤取得满意的疗效，降低了脊柱骨巨细胞瘤术后复发率。对脊柱骨巨细胞瘤切刮术后病椎结构的修复重建起到重要的作用。临床应用中建议依据肿瘤分期、患者身体条件进行科学性治疗，并观察患者情况，进一步追踪随访其有效性及安全性。