肾上腺结核并发Addison病的临床与CT表现特征

杨澄清 杜荣辉 曹探赜 周萌 梅春林 陈淑芳 欧佳莉

慢性原发性肾上腺皮质功能减退症(primary adrenocortical insufficiency，PAI)，又称艾迪生病(Addison disease)，是由肾上腺皮质功能低下引起的一种全身性疾病，表现为低血压、全身乏力、皮肤及黏膜色素沉着等，在我国首要病因为肾上腺结核，约为57%～80%[1]。Addison病临床较少见，欧洲国家发病率较高，约为100/100万～221/100万；韩国报道发病率较低，约为4.17/100万[2]，由于其病因复杂，发病隐匿，临床表现缺乏特异性，容易漏诊误诊。笔者报道武汉市肺科医院收治的2例肾上腺结核并发Addison病的诊治经过，并复习相关文献，以期进一步提高临床医师对此类患者的早期识别及诊治能力。

病例报告

例1男，37岁，因“间断腹胀、恶心呕吐6个月”于2018年7月19日入住武汉市肺科医院。患者6个月前无明显诱因出现上腹间断胀满，伴乏力、纳差、恶心呕吐，无发热、咳嗽、头痛等其他症状，曾于2018年6月20日入住武汉某三甲医院。晨8时血皮质醇检测值为15.2 μg/L(正常值为87～224 μg/L)。入院当日胸部CT平扫，示右上肺结节(图1)；腹部CT平扫，示右肾上腺肿块、左肾上腺增粗(图2)。6月30日行全身正电子发射体层摄影(PET)-CT提示右肺尖结节，双侧肾上腺结节代谢异常增高，考虑恶性肿瘤、转移瘤(图3)。7月3日行右上肺结节穿刺病理活检，镜下见小块肺泡组织伴淋巴细胞浸润，未见恶性肿瘤成分，多学科会诊后建议肾上腺肿物穿刺或手术病理明确诊断，患者拒绝并于7月6日要求出院。出院诊断：急性胃炎？肺结节性质待查；肾上腺肿物性质待查。

7月10日患者入住武汉市另一家三甲医院。入院当日血尿便常规、肝肾功能、血糖、癌胚抗原、甲胎蛋白及输血前四项均正常；钾5.16 mmol/L(正常值为3.5～5.1 mmol/L)，钠116.9 mmol/L(正常值为136～145 mmol/L)，氯81.1 mmol/L(正常值为99～110 mmol/L)，醛固酮<9.7 ng/L(正常值为0～353 ng/L)，促肾上腺皮质激素(ACTH)642.2 ng/L(正常值为7.2～63.3 ng/L)；痰抗酸染色阴性，结核感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)阳性。7月12日双侧肾上腺CT增强扫描可见左肾上腺增粗，右侧肾上腺可见肿块影、环形强化，考虑转移瘤(图4)。7月18日右肾上腺结节穿刺活检病理检查，镜下见少许肝组织，几条增生纤维结缔组织伴炎症细胞浸润。

7月19日因T-SPOT.TB阳性转入我院排查结核病。入院体格检查：神志清楚，体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸频率18次/min，血压94/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，四肢关节伸处及皮肤皱褶处色素沉着，心、肺、腹部检查无异常，既往体健。入院后结合患者间断腹胀、恶心呕吐6个月，四肢关节伸处及皮肤皱褶处色素沉着，重度低钠血症(一直在114～124 mmol/L波动)，外院血ACTH明显升高，考虑Addison病；同时，结合肿瘤标志物正常，右上肺结节和肾上腺结节经皮肺穿刺活检均未见恶性肿瘤证据，T-SPOT.TB阳性，初步诊断为肺结核(右上肺)，右肾上腺结核，Addison病。给予患者1次/d口服异烟肼(H, 0.3 g)+利福平(R, 0.45 g)+乙胺丁醇(E, 0.75 g)+吡嗪酰胺(Z, 1.5 g)抗结核治疗，醋酸泼尼松片5 mg(1次/d)替代治疗Addison病，并补充电解质，治疗5 d后患者仍恶心呕吐，改吡嗪酰胺为左氧氟沙星(Lfx，0.6 g/次，1次/d)后患者乏力、恶心呕吐好转，复查血钠为133.8 mmol/L，于8月3日出院并继续抗结核药物治疗和替代治疗。8月6日患者再次因恶心呕吐入院，急查血钠为126 mmol/L，给予补充电解质后症状缓解，但停补电解质后则再出现恶心呕吐、血钠下降等症状，遂调整醋酸泼尼松片剂量为7.5 mg(1次/d)后病情好转，复查血钠为134.6 mmol/L，8月28日出院。9月21日患者受凉后再次因恶心呕吐入住我院，急查血钠为120 mmol/L，给予补充电解质后症状缓解，考虑可能出现利福平与醋酸泼尼松相互作用，遂改利福平为利福布汀(Rfb，0.3 g/d)，10月17日病情好转出院。出院后坚持H-Rfb-E-Lfx抗结核治疗及醋酸泼尼松7.5 mg替代治疗。患者门诊随访仍间断出现轻微纳差、恶心呕吐等症状，复查血钠均在125～134 mmol/L波动，考虑盐皮质激素不足，加用氟氢可的松片0.1 mg(1次/d)后症状完全缓解。间断内分泌科随访，血钠持续正常，于2019年7月20日复查胸部CT示右上肺病变稳定(图5)，肾上腺CT扫描，示双侧肾上腺结节明显吸收(图6)，临床治愈停药，2个月复查无复发。

例2男，27岁，因“纳差伴呕吐1周，咳嗽、发热2 d” 于2018年5月24日入住我院。患者1周前因纳差伴呕吐入住当地县人民医院，胃镜检查示胃黏膜多发溃疡，给予抑酸等治疗后有改善；5 d后因轻微咳嗽、低热，胸部CT扫描可疑肺结核转诊我院。入院体格检查：神志清楚，体温36.7 ℃，脉搏84次/min，呼吸频率18次/min，血压110/70 mm Hg，颈软，四肢关节伸处及皮肤皱褶处色素沉着，心、肺、腹部检查无异常。既往体健。入院后，血尿便常规、肝肾功能、血糖、癌胚抗原、甲胎蛋白及输血前四项均正常；钾5.58 mmol/L，钠115.8 mmol/L，氯78.3 mmol/L；痰抗酸染色阴性，PPD试验强阳性，胸部CT扫描示双肺斑片影(图7)。初步诊断：肺结核；胃黏膜多发溃疡；低钠低氯血症。入院后给予补充电解质，奥美拉唑抑酸治疗后呕吐稍好转，但患者拒绝进行诊断性抗结核药物治疗。于5月28日自行出院后于当地医院给予护胃、补充电解质等治疗。因治疗效果欠佳于6月16日再次入住我院，结合患者顽固性低钠血症及皮肤色素沉着，考虑Addison病可能；行肾上腺CT平扫+增强扫描，示肾上腺结核可能(图8，9)；同时行头部MR平扫+增强扫描，提示颅脑多发结核瘤(图10)，腰椎穿刺脑脊液压力及常规生化细菌学检查均正常。血ACTH 1730 ng/L，晨8时血皮质醇10.0 μg/L。临床诊断：肺结核；结核性脑炎；双侧肾上腺结核；Addison病。给予H-R-Z-E规范化抗结核药物治疗、醋酸泼尼松片5 mg(1次/d)替代治疗，及补充电解质治疗，因患者仍间断呕吐于6月25日停吡嗪酰胺，因视力下降于6月27日停乙胺丁醇，并加用静脉滴注左氧氟沙星(0.6 g/次，1次/d)及阿米卡星(Am，0.5 g/次，1次/d)抗结核治疗，7月12日症状缓解出院。出院半个月后再次因呕吐入院，血钠为122.4 mmol/L，补钠治疗后症状缓解，考虑利福平与醋酸泼尼松相互作用可能，改利福平为利福布汀(0.3 g/次，1次/d) 后未再出现低钠血症及其他临床症状。3个月后停用阿米卡星，继续H-Rfb-Lfx抗结核治疗至2019年7月2日；头部MR增强扫描复查提示病变基本吸收(图11)；胸部CT扫描示双上肺病灶明显吸收(图12)，肾上腺CT扫描示双侧病变明显吸收(图13)，临床治愈，终止抗结核药物治疗。

图1～6 例1患者，男，37岁。临床诊断为肺结核(右上肺)、右肾上腺结核、Addison病。图1为胸部CT平扫，示右上肺结节(2018年6月20日)；图2为腹部CT平扫，示右肾上腺肿块，左肾上腺增粗(2018年6月20日)；图3为双侧肾上腺PET-CT扫描，示双侧肾上腺结节、结节内伴坏死，代谢明显异常增高(2018年6月30日)；图4为肾上腺CT增强扫描，示左肾上腺增粗，右侧肾上腺可见肿块影及环形强化(2018年7月12日)；图5为胸部CT复查，示右上肺增殖结节(2019年7月20日)；图6为肾上腺CT复查，示双侧肾上腺较治疗前明显缩小(2019年7月20日) 图7～13 例2患者，男，27岁。临床诊断为肺结核、结核性脑炎、双侧肾上腺结核、Addison病。图7为胸部CT平扫，示双上肺斑片状影(2018年5月24日)；图8 为肾上腺CT平扫，示双肾上腺肿块，内见钙化(2018年6月16日)；图9为肾上腺CT增强扫描，示肾上腺呈不均匀强化及环形强化(2018年6月16日)；图10 为头部MR增强扫描，示颅内多发环形强化影(2018年6月16日)；图11为头部MR增强扫描复查，示原颅内多发环形强化影基本吸收(2019年7月2日)；图12为胸部CT平扫复查，示双上肺病变明显吸收(2019年7月2日)；图13为肾上腺CT平扫复查，示双肾上腺肿块明显缩小(2019年7月2日)

文献复习

一、 文献检索

以2015—2019年为检索时间，以“肾上腺结核”和“Addison”为检索词，通过万方医学网和中国知网数据库，对中文文献进行检索；以“Adrenal Tuberculosis”和“Addison”为检索词，对PubMed数据库进行检索。共检索出24篇中文文献及17篇英文文献，剔除综述及临床资料不完整的文献，纳入8篇中文文献[3-10]和7篇英文文献[11-17]，共计135例患者。

表1 纳入文献中肾上腺结核患者的临床资料

注括号外数值为行增强CT扫描的患者例数，括号内数值为呈现强化的患者例数。“-”为未提及相关资料。“皮肤改变”为皮肤出现色素沉着；“乏力纳差等”临床表现为乏力纳差伴或不伴恶心、呕吐、消瘦等；“其他”为并发肺外及肾上腺外其他部位结核患者例数

二、入选患者临床特点

1.一般情况及临床表现：135例患者中，男92例，女43例，男∶女=2.14∶1，年龄为21～75岁，中青年为主。97例(71.9%)患者表现为皮肤色素沉着，均以暴露部位及摩擦部位为著，103例(76.3%)患者有乏力、纳差伴或不伴恶心、呕吐及消瘦等症状，部分患者表现为腹痛、腹胀、腰疼、眩晕、性欲减退及记忆力减退等症状。64例(47.4%)患者并发肾上腺外结核，其中53例(82.8%)同时并发肺结核。具体见表1。

2.CT扫描表现：135例患者肾上腺CT扫描显示累及双侧者121例(89.6%)，累及单侧者仅14例，主要表现为肾上腺增粗、结节、肿块，其中72例(53.3%)伴有钙化；75例患者行增强CT扫描，58例(77.3%)病变有不均匀或均匀强化，56例(74.7%)具有外周边缘环形强化或分隔样强化的特点。

3.肾上腺结核诊断方式：135例患者中，通过腹腔镜外科手术病理确诊者10例，通过经皮肾上腺穿刺活检病理确诊者31例，2例因痰抗酸染色涂片阳性、1例因胸腔积液结核分枝杆菌培养阳性、1例因尿液结核分枝杆菌培养阳性而发现并确诊，其余90例患者均通过临床表现+影像学特点+诊断性抗结核治疗有效而确诊。

4.治疗转归：所有患者均给予抗结核药物及糖皮质激素替代治疗后病情好转。抗结核治疗方案主要为H-R-Z-E，疗程主要为6、9、12个月。其中1例患者给予H-R-Z-E+糖皮质激素治疗1周后出现肾上腺危象，调整为2H-E-Sm/16H-E(其中Sm为链霉素)抗结核治疗18个月。10例患者行腹腔镜手术治疗后给予抗结核药物治疗+糖皮质激素替代治疗。8例(5.9%)患者为抗结核药物治疗停药后仍需终生糖皮质激素替代治疗。

讨 论

一、肾上腺结核的临床特点

肾上腺结核相对少见，多因肾上腺外结核行腹部CT扫描时发现，或当肾上腺结核致90%肾上腺组织破坏后，出现一系列Addison病的临床表现而发现，如果没有相应的Addison 病的临床表现，则很多肺结核或其他部位结核很难发现是否还并发肾上腺结核[9]，易漏诊，甚至出现肾上腺危象而危及生命。故临床上肾上腺结核的临床特点常为结核中毒症状及相应肾上腺外结核临床表现，或更多为皮肤色素沉着、乏力、纳差、恶心呕吐、消瘦及低血压等Addison病的临床表现[1，9]。

总结文献报告的135例患者，认为肾上腺结核好发于男性患者，以乏力纳差等、皮肤色素沉着为主要临床表现；笔者报告的2例患者也均以乏力、恶心呕吐等消化道症状起病，并伴有皮肤色素沉着、严重低钠血症，提示当肺结核患者出现明显的消化道症状及电解质紊乱时，除需考虑药物性胃肠道反应外还需注意是否并发Addison病和肾上腺结核，并需及时完善肾上腺影像学检查及皮质醇和血浆ACTH水平检测，及时明确Addison病诊断及病因。文献报告的135例患者中，并发肾上腺外结核达47.4%，以肺结核最常见，占肾上腺外结核中82.8%。笔者报告的2例患者也均并发肺结核，且例2同时并发颅内结核，提示肾上腺结核可能与肺结核血行播散密切相关，但是否需常规筛查排除有无颅内结核的发生有待进一步研究。

二、肾上腺结核的影像学表现

影像学检查在诊断肾上腺异常及提示肾上腺结核中发挥着非常重要的作用。CT扫描对肾上腺结构显示更为清晰，且对钙化更为敏感，在诊断肾上腺结核上应用较为广泛[9]。肾上腺结核CT平扫常表现为双侧受累，多伴有钙化，可高达94.4%[9]；还表现为肾上腺增粗或体积明显增大，呈弥漫性肿大或结节、肿块样表现，中心密度不均匀或呈低密度区改变[17]。上述文献中累及双侧肾上腺者121例(89.6%)，伴有钙化者92例(68.1%)，低于贾宏亮等[9]报道的94.4%，而文献[11-17]提到的国外患者均无钙化，可能与国内报道中肾上腺结核诊断延误，病程较长有关；本文2例患者也均累及双侧肾上腺，且患者1表现为“左侧肾上腺增粗，右侧肾上腺呈肿块样改变，中心可见低密度坏死灶，增强呈周围环形强化”，与上述研究相符，但由于患者的PET-CT显示双侧肾上腺呈高摄取而被误诊为肾上腺肿瘤，认为PET-CT尽管对诊断肾上腺良恶性病变具有明显优势，但对感染性及肉芽肿性病变也会表现为高摄取，常将肾上腺结核误诊为肿瘤[1,15,18]，应引起重视。

CT增强扫描显示钙化影、边缘环形强化或分隔样强化，可作为肾上腺结核特征性CT表现。有研究显示，当病理基础为结核性肉芽肿伴干酪样坏死时，CT增强扫描可表现为典型的边缘环形强化或分隔样强化；当病理基础为增殖病灶而无坏死时，CT增强扫描表现为轻中度均匀强化[1,8, 19-21]。上述文献中行肾上腺CT增强扫描者75例，58例(77.3%)表现为环形强化或不均匀强化；笔者报告的例2患者也有外周环形强化及钙化特点，可认为边缘环形强化或分隔样强化是肾上腺结核较为典型及特征性的CT表现。

MRI表现在形态学上与CT类似，也可作为诊断依据，但钙化显示不及CT扫描。对渗出病灶仅表现为肾上腺体积增大；对肉芽肿呈结节状的增殖病灶表现为较长T1、较长T2信号，增强扫描呈结节状强化；对干酪坏死灶呈等偏长T1信号、较短T2信号；对液化坏死灶呈长T1、长T2信号，增强扫描多呈环状、分隔样强化，扩散加权成像(DWI)呈高信号[19]。本研究入选文献的患者均未应用磁共振扫描，仅笔者报告的例2患者进行了头颅MR检查。

三、 肾上腺结核的诊断

肾上腺结核的确诊常有赖于肾上腺穿刺活检或手术组织标本病理检查，可显示结核病典型的肉芽肿伴干酪样坏死病理改变。抗酸染色是诊断结核病最常用的辅助诊断方法，但阳性率低且无法区分非结核分枝杆菌；分子病理检测可有效提高组织标本中结核分枝杆菌的检出率[22]，但由于肾上腺部位隐匿，不易获得病理学确诊证据，故临床中常需要临床综合诊断。本研究入选文献的135例患者中，通过腹腔镜外科手术病理确诊者10例，通过经皮肾上腺穿刺活检病理确诊者31例；而90例患者需进行临床综合诊断。笔者总结认为：(1)肾上腺结核多由肾上腺外结核血行播散所致，积极寻找肾上腺外结核证据可有助于诊断；(2)肾上腺结核的临床症状除结核全身中毒症状外，肾上腺皮质功能减退所引起的临床症状也最为常见，如血皮质醇及醛固酮下降、ACTH升高、尿游离皮质醇下降、ACTH 刺激试验阳性，以及电解质紊乱(如高血钾、低血钠、低血氯)、贫血等，可提示Addison病的诊断[23]，也可提示肾上腺受损严重的程度；(3)肾上腺影像学及肾上腺外结核影像学特点均为诊断重要依据；(4)实验室检查如PPD试验、血清结核抗体、γ干扰素释放试验阳性均可提示结核感染证据；(5)对于难以确诊的肾上腺结核，需注意与肾上腺转移瘤、肾上腺增生、肾上腺嗜铬细胞瘤、肾上腺淋巴瘤、原发性肾上腺皮质腺癌及肾上腺成神经细胞瘤等疾病相鉴别[22]外，进行诊断性抗结核药物治疗也有助于肾上腺结核的鉴别诊断。

四、肾上腺结核的治疗

肾上腺结核属于肺外结核，我国专家推荐的抗结核药物治疗疗程为12个月，方案为2H-R-Z-E/10H-R-E或3H-R-Z-E/9H-R-E[24]。手术治疗不是肾上腺结核的首选治疗方式，当肾上腺肿块较大或难以与肿瘤鉴别时可选择手术治疗[25]。当并发Addison病时，应该进行糖皮质激素的替代治疗，当糖皮质激素替代治疗效果欠佳、醛固酮分泌不足时可加服盐皮质激素[23]。由于利福平为肝微粒体酶诱导剂，可降低糖皮质激素药效，给肾上腺结核并发Addison病的治疗带来挑战[11,16-17]，需适当增加糖皮质激素用量，或替换为对糖皮质激素影响较小的利福布汀来进行抗结核治疗。笔者报告的例1患者在抗结核药物治疗过程中糖皮质激素替代治疗效果欠佳，在用利福布汀替代利福平后病情稍好转但仍然易反复；再考虑盐皮质激素不足加用氟氢可的松片口服后使病情得以控制。例2患者同样在抗结核药物治疗过程中加用糖皮质激素治疗的效果欠佳，改利福平为利福布汀后患者病情稳定。

小 结

肾上腺结核在我国仍然为Addison病的首要病因，常以Addison病临床表现为首发，表现为乏力、纳差、恶心呕吐及皮肤色素沉着，缺乏特异性，需及时检查血皮质醇、醛固酮及ATCH等激素水平帮助诊断。CT扫描对肾上腺结核诊断非常重要，外周环形强化及钙化特点为其特征性影像学征象。及时寻找肾上腺外结核尤其是肺结核证据以及结核感染免疫学检查对肾上腺结核具有快速辅助诊断价值。治疗上除了规范化抗结核药物治疗外，肾上腺皮质激素对替代治疗Addison病非常重要，治疗过程中需注意利福平与肾上腺皮质激素的相互作用。