基线18F-FDG PET/CT 在结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤患者预后评估中的价值

来瑞鹤 孙一文 李爱梅 许守林 蒋冲

南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科 210008

结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）是成熟T 细胞和自然杀伤性细胞肿瘤的一个特殊亚型。ENKTL 是一种侵袭性淋巴瘤，预后较差，5 年生存率约为40%～85%[1]，其在亚洲、中美洲和南美洲的发病率较高，而在北美洲和西欧人群中很少见[2]。ENKTL最常见的原发部位为鼻腔及鼻咽部，偶尔发生于皮肤、胃肠道、睾丸、肾脏和呼吸道等鼻外部位，临床症状通常表现为鼻塞、鼻腔或鼻咽出血[3-4]。放疗和化疗是ENKTL 的一线治疗方法，但目前为止，ENKTL 的最佳治疗策略尚有争议。因此，对患者个体进行准确地风险分层是制定个体化管理策略和改善ENKTL 患者临床结局的迫切需要[5]。

18F-FDG PET/CT 是ENKTL 诊断和分期的主要影像学方法[6]。18F-FDG 是一种功能显像剂，肿瘤的18F-FDG 摄取程度可以反映ENKTL 的侵袭性。SUVmax作为最常用的反映肿瘤代谢活性的指标，只考虑了目标病灶最高的代谢活性水平，并不能反映肿瘤的总体代谢程度，而全身肿瘤代谢体积（metabolic tumour volume，MTV）和全身病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）是三维参数，能够反映全身肿瘤病灶的体积和代谢总量[7]。由于ENKTL 患者预后的相关研究较少，因此基于全身体积的代谢参数的预测价值在ENKTL 中尚有争议[4,8]。本研究中，我们分析治疗前18F-FDG PET/CT的PET 参数（SUVmax、全身MTV 和全身TLG）是否可以预测ENKTL 患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2009 年4 月至2018 年12 月经南京大学医学院附属鼓楼医院病理确诊的37 例ENKTL 患者的临床资料，其中男性27 例、女性10 例，中位年龄46（21～76）岁。纳入标准：经病理确诊的ENKTL 患者。排除标准：（1）合并其他肿瘤；（2）治疗后失访；（3）无可测量病灶。收集所有患者的临床数据，如性别、年龄、B 症状、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平（透射比浊法）、Ann Arbor 分期、韩国预后指数（Korean prognostic index，KPI）评 分[9]、国 际 预 后 指 数（international prognostic index，IPI）评分[5]、治疗方式，以及PET 代谢参数，如SUVmax、全身MTV、全身TLG。

KPI 评分标准：B 症状、分期Ⅲ或Ⅳ期、血清LDH 水平升高、淋巴结转移，以上条件每满足1 条 得1 分。IPI 评 分 标 准：年 龄＞60 岁、分 期Ⅲ或Ⅳ期、≥2 个结外病变、全身状态评分≥2 分、血清LDH 水平升高，以上条件每满足1 条得1 分。

1.2 治疗方法

对所有患者行放、化疗治疗，其中，单纯化疗者19 例、联合放化疗者15 例、单纯放疗者3 例。ENKTL 的化疗方案包括MEDP 方案（甲氨蝶呤+地塞米松+培门冬酶）、SMILE 方案（甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松）和P-Gemox 方案（吉西他滨+奥沙利铂+培门冬酶）。放疗方式为三维适形放疗，放疗总剂量为50～65 Gy。在随访期间，通过影像学检查判断疾病是否进展，对可疑病变进行活检。

1.3 随访及分组

随访时间为1.3～102.2 个月，中位随访时间为33 个月。6 例患者（16.2%）在随访6 个月内病死，其余31 例患者在诊断后或病死前至少随访6 个月。选择总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）作为随访的终点。OS 指从诊断之日到患者病死之日或最后一次随访之日的月数。PFS 指从诊断之日到第一次疾病进展之日或最后一次随访之日的月数。疾病进展定义为疾病恶化或病死。

随访至终点时，根据患者疾病的进展情况分为无进展组和进展组；根据患者生存情况分为生存组和病死组。以SUVmax、全身MTV 和全身TLG 最佳临界值为界，在OS 和PFS 生存分析中分别分为6 组：SUVmax≤和＞最佳临界值组、全身MTV≤和＞最佳临界值组、全身TLG≤和＞最佳临界值组。

1.4 PET/CT 检查方法

所有患者检查前均禁食6 h 以上，注射药物前空腹血糖≤7.0 mmol/L，按5.18×106Bq/kg 静脉注射18F-FDG（江原安迪科公司生产，放射化学纯度＞95%）。1 h 后开始采集全身图像，扫描仪为荷兰Philips 公司生产的GEMINI GXL PET/CT，先行CT 定位扫描，扫描参数：管电压120 kV，管电流120 mA，层厚5.0 mm，间隔5.0 mm。然后行PET 扫描，采用三维采集模式，脑部扫描范围自颅顶至下颌骨平面，PET 采集时间为4 min/床位；身体扫描范围自颅底至股骨近端，共8～9 个床位，PET 采集时间为1.2 min/床位。应用CT 数据进行衰减校正，迭代法重建最终获得横断面、矢状面、冠状面CT、PET 及PET/CT 融合图像。所有患者均于检查前签署了知情同意书，且本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.5 图像分析方法

PET/CT 图像由2 位具有5 年以上PET/CT 诊断经验的核医学医师独立阅片，意见不一致时协商取得一致。在MEDEX 工作站对病灶进行勾画，以SUV＞40% SUVmax的体素边界作为临界值[4]，勾画出每个病灶的MTV，每个病灶的MTV 之和为全身MTV。TLG 为ROI 内的平均标准化摄取值（SUVmean）与MTV 的乘积，由系统自动得出结果，每个病灶的TLG 之和为全身TLG。

1.6 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行统计学分析。PET 参数采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 检验评估2 组间的PET 参数差异。根据ROC 曲线计算出SUVmax、全身MTV、全身TLG的最佳临界值。采用Kaplan-Meier 法及Log-rank检验预测2 组间OS 和PFS 的差异。采用单因素分析法评估PET 参数和临床变量的预后意义。采用Cox 比例风险模型评估PET 参数是否为OS 和PFS的独立预后危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

37 例患者中，Ann Arbor Ⅰ/Ⅱ期29 例（78.4%）、Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期8 例（21.6%）；21 例（56.8%）的LDH 水平升高（＞245 U/L）；19 例（51.4%）有B 症状；23 例（62.2%）KPI 评分≤2 分、14 例（37.8%）评分＞2 分；29 例（78.4%）IPI 评分<2 分、8 例（21.6%）≥2 分。

无进展组26 例，进展组11 例；生存组27 例，病死组10 例。无进展组的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的M（P25，P75）分别为10.8（6.9，14.4）、13.1（7.0，16.7）cm3和53.81（34.1，97.4），进展组分别为11.7（9.5，17.8）、29.4（17.3，69.2）cm3和183.5（125.1，725.3）。进展组的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于无进展组，且差异均有统计学意义（Z=−2.60、−3.28、−3.25，均P<0.01）。生存组的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的M（P25，P75）分别为9.9（6.7，12.7）、10.2（6.7，17.1）cm3和52.4（33.4，90.4），病死组分别为12.3（9.9，18.7）、25.5（13.4，113.6）cm3和187.8（110.0，1006.9）。病死组的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于生存组，且差异均有统计学意义（Z=−3.37、−3.11、−3.76，均P<0.01）。

2.2 生存分析

ROC 曲线分析结果表明，SUVmax、全身MTV和全身TLG 的最佳临界值为9.03（灵敏度为92%、特异度为72%、AUC 为0.73，P<0.01）、19.17 cm3（灵敏度为90%、特异度为85%、AUC 为0.90，P<0.01）和99.95（灵敏度为100%、特异度为78%、AUC 为0.91，P<0.01）（图1）。较高的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的患者疾病进展的可能性和病死率增加，高于PET 参数临界值的患者与低于PET 参数临界值的患者相比，疾病进展和疾病相关病死的概率增大，病死组70%（n=7）患者的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于临界值。

图1 预测结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤PET 参数最佳临界值的ROC 曲线 图中，箭头所示为最佳临界值。PET：正电子发射断层显像术；ROC：受试者工作特征；SUVmax：最大标准化摄取值；AUC：曲线下面积；MTV：肿瘤代谢体积；TLG：病灶糖酵解总量Fig. 1 Receiver operating characteristic curve analysis showed the PET parameters optimal threshold of extranodal natural killer/T-cell lymphoma

根据ROC 曲线获得的PET 参数最佳临界值将患者重新分组，分别生成Kaplan-Meier 生存曲线。由图2 可见，通过Log-rank 检验，SUVmax、全身MTV 和全身TLG 以临界值为界的不同组患者OS的差异均有统计学意义（均P<0.05）；全身MTV 和全身TLG 以临界值为界的不同组的患者PFS 的差异均有统计学意义（χ2=17.55、16.21，均P<0.05）。SUVmax≤9.03 组患者的2 年生存率为69%， SUVmax＞9.03 组患者的2 年生存率为37.5%；全身MTV≤19.17 cm3组患者的2 年生存率为64.0%， 全身MTV＞19.17 cm3组患者的2 年生存率为16.7%； 全身TLG≤99.95 组患者2 年生存率为68.2%，全身TLG ＞99.95组患者2 年生存率为20.0%。

应用临床变量（性别、年龄、B 症状、LDH 水平、IPI 评分、KPI 评分、Ann Arbor 分期、治疗方式）和PET 参数（表1）对OS 和PFS 进行单因素分析，结果显示，OS 的预后危险因素包括KPI 评分＞2 分、Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期、SUVmax＞9.03、全身MTV＞19.17 cm3和全身TLG＞99.95；PFS 的预后危险因素包括Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期、全身MTV＞19.17 cm3和全身TLG ＞99.95。

将单因素分析有意义的变量进行多因素分析，评估ENKTL 预后的独立危险因素（表2）。OS 和PFS 的独立预后危险因素均为全身MTV＞19.17 cm3和全身TLG＞99.95。

图2 37 例结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤患者OS、PFS 的Kaplan-Meier 生存曲线 图中，OS：总生存期；PFS：无进展生存期；SUVmax：最大标准化摄取值；MTV：肿瘤代谢体积；TLG：病灶糖酵解总量Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of OS and PFS in 37 patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma

3 讨论

PET/CT 在恶性淋巴瘤中的应用非常广泛，但现有研究大多局限于PET/CT 在弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和霍奇金淋巴瘤（HL）中的诊断、分期、预后及疗效评价[8-11]。目前关于ENKTL18F-FDG PET/CT 的研究主要围绕其诊断和治疗，但有关预后价值的研究较少，而且研究结论不一[5,7,12-13]。在本研究中，我们应用基线PET/CT 参数对ENKTL患者的预后进行评估。

临床变量（性别、年龄、B 症状、LDH 水平、IPI 评分、KPI 评分、Ann Arbor 分期和治疗方式）的单因素分析结果表明，KPI 评分和Ann Arbor 分期是OS 的预后危险因素，Ann Arbor 分期是PFS的预后危险因素，这与Chang 等[8]和Song 等[14]的研究结果不完全一致，本研究中的临床变量中B 症状有无及LDH 水平的高低并不是OS 及PFS 的预后危险因素，这可能与本研究的病例数较少，不能完全体现临床特征的差异有关。而Song 等[14]的研究结果表明，Ann Arbor 分期并不是PFS 和OS的预后危险因素，这可能与其纳入的对象只有Ⅰ/Ⅱ期患者，组间差异小有关。

表1 37 例结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤患者预后危险因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of prognostic risk factors in 37 patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma

本研究中，根据ROC 曲线得到的SUVmax最佳临界值将患者分为2 组，SUVmax高于临界值（＞9.03）的患者疾病相关死亡的风险更高。在临床诊疗中，SUVmax代表肿瘤侵袭性的程度，SUVmax升高与肿瘤细胞增殖和预后不良有关[15]。虽然我们的单因素分析结果表明SUVmax是OS 的预后危险因素，但多因素分析结果显示SUVmax并不是OS和PFS 的独立预后因素，这与沈文斌等[13]的研究结果一致，但与Kim 等[7]和Chang 等[8]的研究结果不完全一致。因为病灶18F-FDG 的摄取除了分散的肿瘤细胞还有背景浸润性炎性细胞，导致SUVmax无法准确评估肿瘤病灶实际的18F-FDG 摄取情况。此外，Kim 等[7]的研究治疗方案包括CHOP（环磷酰胺+长春新碱+表阿霉素+强的松）和E-CHOP（环磷酰胺+长春新碱+表阿霉素+强的松+足叶乙甙），这些方案现在几乎被认定为无效，因此，可以推测接受这些治疗的患者的预后可能更差。迄今为止，以L-天冬酰胺酶和吉西他滨为基础的联合化疗在改善ENKLT 的治疗效果方面取得了很好的疗效[3,16]，相较以往研究中采用的无效治疗方法，本研究中入组患者的治疗方案中都包含培门冬酶，治疗方案的有效性使18F-FDG PET/CT 检查对预后的评估更加准确。因此，关于SUVmax在恶性肿瘤中的预后评估价值，还需要前瞻性、大样本、多中心的临床研究进一步验证。

表2 37 例结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤患者预后危险因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognostic risk factors in 37 patients with extranodal natural killer /T-cell lymphoma

虽然大多数恶性淋巴瘤对18F-FDG 都是高摄取[17]，但由于SUVmax评估全身肿瘤葡萄糖代谢的程度具有局限性，一些研究者已经将PET/CT 病灶体积参数作为评估指标[7]。MTV 是通过选择SUVmax＞2.5[14]的肿瘤或SUV＞40% SUVmax[8]的体素边界作为临界值的方法计算PET/CT 的体积参数。TLG 是对肿瘤体积和代谢的综合评估。本研究的结果显示，全身MTV 和全身TLG 是OS 和PFS的独立预后危险因素，这与Kim 等[7]和Song 等[14]的研究结果一致。Pak 等[4]进行的一项对36 例患者平均随访628 d 的多中心研究结果表明，MTV和TLG 不是OS 的独立预后危险因素，而高TLG是PFS 的唯一独立预后危险因素，这与我们的研究不完全一致，可能是由于Pak 等[4]的研究虽然来自5 个不同的中心，但患者例数不多，这使PET/CT 采集、数据测量、治疗方式的一致性降低，Westerterp等[18]的一项研究结果也显示，使用不同PET 扫描仪的研究所之间SUV 的量化存在差异。因此，多中心试验需要采集、重建和数据分析的标准化；另外，随访时间较短使得全身MTV 及全身TLG 无法预测患者的预后。

我们的研究仍有一些局限性。首先，我们的研究是单中心研究，患者例数相对较少。此外，我们的研究为回顾性研究。因此，今后仍然需要进行前瞻性、大规模、多中心的研究进一步证实此结果。