尾加压素II 与动脉粥样硬化＊

马世杰，南晓东，马 悦，闫 姗，汪晨净△

(1.西北民族大学医学院机能教研室,甘肃 兰州 730030;2.武警甘肃总队医院重症医学科,甘肃 兰州 730050)

关健词：尾加压素II；动脉粥样硬化；炎症反应

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是目前影响人类健康的常见心、脑、肾等动脉血管疾病的病理基础。AS可累及全身动脉血管内膜，导致动脉血管管壁硬化、管腔狭窄，从而引发脑梗死、冠心病和血栓栓塞性疾病等严重心脑血管并发症。有关AS 的发生发展国内外学者研究并提出了多种不同学说，有血管内皮损伤学说、炎症反应学说及脂质浸润学说等。而炎症反应学说已逐渐发展为近些年来AS 发生发展机制的研究方向。此学说认为：AS 是在脂质发生渗透的前提下，是由多种血管活性物质，如尾加压素II（urotensinII,UII）、血管紧张素Ⅱ、内皮素-1及多种炎性细胞及炎性因子相互作用共同来介导的血管慢性炎症反应过程。在此过程中，受损动脉血管壁上可见由大量泡沫细胞、吞噬了脂质的巨噬细胞及向血管内膜增生的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）构成的纤维斑块，这些斑块最终导致血管壁硬化，引发心脑血管意外事件。

UII 是当前发现的最强的缩血管活性多肽，是参与AS 上述病理过程的重要血管活性物质。UⅡ不仅对VSMC 及心肌细胞具有较强的收缩效应，也可促进VSMC 及成纤维细胞增殖，促进VSMC 及泡沫细胞迁移，促进心肌细胞肥大，并介导炎症细胞因子的产生和趋化过程，进而参与许多心脑血管性疾病的发生和发展，在AS的演变过程中起着重要的作用[1]。因此，研究UⅡ的生物学特点对AS 的防治起着非常有意义的作用。

1 UⅡ的生物学特性

1.1 UⅡ的来源、分布及生物合成

UⅡ存在于各种哺乳动物中，最早是从硬骨鱼尾部下垂体中发现的一种由12 个氨基酸残基构成的具有选择性的血管活性肽（人为11个氨基酸，鼠为13个氨基酸）[2]。UⅡ主要分布于舌下神经核、丘脑和三叉神经核及脊髓等中枢神经系统、心血管系统、肝脏及肾脏等组织器官[4]。目前在多种物种（包括人类）中都克隆出了UⅡ。不同物种UⅡ的结构虽有差异，但其C 末端均有一个由6 个氨基酸组成的环行结构，序列为Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys，此环在物种之间具有高度的保守性，是收缩血管的最小活性中心[2,3]。UⅡ的蛋白表达水平与多种心脑血管疾病密切相关，如AS、心肌的肥厚、心功能不全等的病理生理过程中都有表达。

1.2 UⅡ受体

Ames等首次发现[4]，UⅡ特异性受体是一种孤立G蛋白偶联受体（GPR14）近年来被命名为UT 受体，UT 受体是由389 个氨基酸组成的，其位置在17 号染色体的长臂。人的UT受体与鼠的UT受体约有75%的同源性，当HEK-293细胞转染了GPR14 后，然后与人UⅡ结合可引起细胞内Ca2+浓度上升，发生外周血管收缩，心功能下降等一系列生物效应，说明GPR14 是人UⅡ的特异性受体[4]。分子层面研究表明，在人、蛙和大鼠的中枢神经系统（脑干和脊髓束）中，UⅡmRNA前体呈高表达[2]，Ames等则发现[4]，人和大鼠的GPR14mRNA在心脏和脉管系统也呈现高表达，主要存在于内皮细胞（冠状动脉和脐静脉）及平滑肌细胞（冠状动脉和大动脉）。通过放射性配体结合实验也发现了哺乳动物和鱼的心血管组织有UⅡ的局部结合位点。此外，应用RT-PCR技术表明，人心肌细胞、冠状动脉粥样斑块、肝脏、肾及其他内分泌腺体（如肾上腺、甲状腺、垂体）中也存在UⅡmRNA。

UⅡ及其受体分布显示，UⅡ还可能分布于中枢神经系统和内分泌系统，特别在心血管系统的生理功能方面及其病理生理方面发挥重要功能。UⅡ与其靶细胞膜上的UT 特异性结合后，才能发挥其重要的生物学效应[5]。UⅡ与UT结合是特异性的，是高亲和力的，其结合速度较慢并且有时间和浓度依赖性，而UT 的上调和下调则易受致病因素的影响。UⅡ与其受体系统的蛋白表达水平与多种心血管疾病、肝病及肿瘤等密切相关，并已逐渐成为一些疾病诊断的标志物或辅助指标[6]，因此研究安全且有效的UT拮抗剂是治疗其相关疾病的重要途径。

2 UⅡ在AS中的作用

2.1 UⅡ的血管收缩作用

UII 是迄今为止发现最强的缩血管物质，具有很强的收缩动脉血管的作用，其对主动脉、肺动脉的缩血管作用比内皮素-1 分别强10 倍与4 倍[7,8]。Tasaki[6]等在分离的大鼠胸主动脉中观察到UⅡ可以引起VSMC 内Ca2+水平增高，完全阻断Ca2+只能部分阻断UⅡ引起的血管收缩反应。PKC 阻断剂、ERK阻断剂也都可以部分阻断UⅡ引起的血管收缩反应。因此，UⅡ引起的血管收缩反应是由多种信号转导途径介导的。文献报道，UⅡ与UT 特异性结合后，可通过激活ROS、RhoA/Rho 激酶系统、MAPK、Ca2+、蛋白激酶C、酪氨酸激酶及磷酯酶C 等多种信号分子及其相关信号通路，促使肌球蛋白轻链发生磷酸化，进而引发血管收缩效应[9,10]。

2.2 UⅡ对VSMC增殖及血管重构的影响

UⅡ作为一种内源性丝裂原，具有明显的促进VSMC 发生增殖的作用，其促进VSMC 增殖的作用主要是由PKC、Ca2+、钙调蛋白激酶（CaM-PK）、钙调神经磷酸酶（CaN）和MAPK 等信号通路来介导的。其中，UⅡ的促进VSMC 增殖的作用与细胞胞浆内Ca2+浓度升高关密十分密切[11]，钙通道阻断剂能够部分抑制UⅡ的促进细胞增殖作用，而信号蛋白PKC、CaM-PK、CaN 和MAPK 等也直接或间接的依赖于胞浆Ca2+浓度升高。胞浆内的Ca2+浓度升高可活化CaN，进而引起转录因子NF-AT3 去磷酸化转位入核，调节核内基因表达，进而使VSMC 发生促增殖作用。另有，Tsai等的研究也证实[12]，UⅡ还可通过表皮生长因子受体的磷酸化和活性氧的生成来介导其促细胞增殖作用，通过诱导血管内皮细胞分泌内皮素-1，二者产生显著的协同促增殖效应。此外，UII还能促进和诱导单核巨噬细胞和血管内皮细胞发生粘附，向内皮下发生迁移，并还能协同血管紧张素Ⅱ，通过MAPK 途径促进血管内皮生长因子在动脉外膜的表达，促进动脉外膜细胞增殖和胶原合成，进而引发并促进血管重构，促进AS 的发生发展。

2.3 UⅡ与氧化型低密度脂蛋白在AS发展过程中的协同作用

AS 发展过程中，动脉血管壁上沉积着血浆低密度脂蛋白（LDL），主要是氧化型的低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL），在过量自由基及其他致氧因素作用下，血管平滑肌细胞、管壁中的单核-巨噬细胞和血管内皮细胞三种动脉壁细胞使LDL 中的多价不饱和脂肪酸发生过氧化并且产生多种活性醛类（如丙二醛和壬烯醛等），进而与载脂蛋白B 中赖氨酸残基结合发生化学调节而形成的产物。ox-LDL一方面促进泡沫细胞的形成，另一方面还具有细胞毒性作用，在AS 及其相关的心血管疾病发生、发展过程中，起着重要的作用。ox-LDL 根据氧化程度可分为轻度、中度和重度。Watanable等研究发现[13]，当ox-LDL呈现低浓度时，可以上调GPR14并与UⅡ协同促进VSMC增殖，进而促进AS的发生、发展。而当ox-LDL呈现高浓度时，可引起GPR14发生下调并出现血管平滑肌细胞的数目减低，进而导致AS 斑块的不稳固。

2.4 UⅡ与AS慢性血管炎症反应

上述UⅡ的强烈收缩动脉血管的作用、对VSMC 及成纤维细胞的促进增殖的作用、促进迁移的作用及其与ox-LDL的协同作用正是AS 发生和发展过程中的重要病理因素，这就使得人们很自然的开始关注UII 与AS 炎症反应过程之间的关系。Cirillo 及Watson 等的研究表明[14,15]，UII 能刺激人内皮细胞表达ICAM-1、VCAM-1、IL-8 及MCP-1，进而促进单核细胞的趋化和浸润；实验研究表明[8,9]，UII可诱导离体培养大鼠主动脉外膜成纤维细胞表达白细胞介素6（IL-6）及TNF-α mRNA 和产生相关蛋白，并呈药物浓度和时间依赖性，则提示UII 能够激活外膜成纤维细胞参与的血管炎症反应；赵娟等的实验也表明[16]，UT 拮抗剂urantide 可抑 制UII诱导的VSMC 中炎症因子（CRP?MCP-1、IL-6 及TGF-β）表达；此外，UⅡ还可通过促进血管内皮细胞及成纤维细胞分泌炎性细胞因子TNF-α 及IL-8，并在PKC、ERK1/2 等途径的介导下，进一步促进VSMC 的增殖和单核细胞的趋化，加重心血管重塑过程[17]。

而就现有研究对UII 发挥致炎作用所涉及的信号通路来看，主要集中于ROS 信号通路。研究表明[12,18,19]：UII 能通过GPR14 介导并活化NAD (P)H 氧 化酶，进而诱导多种炎性细胞产生ROS，而ROS 又可以通过介导激活MEK 并活化MAPK信号通路，并最终激活核转录因子-κB（nuclearfactor-κB,NF-κB），而NF-κB的活化是AS 血管损伤过程中多种炎症因子表达的信号转导过程中所涉及的最重要下游事件，最终导致炎症因子表达上调。同时也有研究表明[20]：RhoA/ROCK 通路介导了UII 诱导的内皮祖细胞迁移过程及巨噬细胞衍生的泡沫细胞形成过程，提示RhoA/ROCK 通路可能也介导了UII 的致炎效应。因此，以上述研究为基础，继续深入探讨UII 来源的炎症因子产生的致炎效应与RhoA/ROCK 通路及其他信号通路的联系，进而揭示RhoA/ROCK 通路调控UII 的新致炎机制，对于进一步阐明炎症在AS中的作用机制具有重要意义。

3 小结

AS 是一个由多种因素、多种环节介导的炎症反应过程，高血脂、高血压、糖尿病等危险因素与AS的发生密切相关。UII 的血管收缩作用、促进炎症效应及促进VSMC 增殖的作用及其他心血管作用在AS发生、发展过程中起着非常重要作用。因此，继续深入研究UII 与AS 病理生理过程的关系，进一步阐明UII在AS 中的作用机制及其相关信号转导通路，不但有助于阐明AS 的发病机制，还可以为研究AS相关的药物和AS的防治提供新的靶点和途径。