反复粪便培养金黄色葡萄球菌阳性老年患者口服万古霉素效果评价

王国栋 张腾 陈远园 孔俭 李强 刘庆生

[摘要] 目的 通過探讨肠道非急性感染期反复粪便培养金黄色葡萄球菌阳性的老年患者口服万古霉素的效果，为此类患者提供一种潜在的治疗方案。 方法 前瞻性分析吉林大学第一医院干部病房2015年9月～2018年12月收治的186例肠道非急性感染期反复粪便培养金黄色葡萄球菌阳性的老年患者。根据是否口服万古霉素治疗分为万古组和对照组。收集两组患者的一般临床资料，比较两组患者试验前后万古霉素血药浓度、血常规、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP），试验期间粪便培养结果、体温、抗生素使用情况。 结果 试验治疗期间，万古组便培养转阴率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;万古组发热率（29.75%）低于对照组的34.77%，差异有高度统计学意义（P<0.01）;万古组抗生素使用率（4.49%）低于对照组的19.23%，差异有高度统计学意义（P<0.01）。试验前两组白细胞、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例、PCT、CRP比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验后万古组白细胞、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例、CRP低于对照组，差异有高度统计学意义（P<0.01）。试验后万古组白细胞、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例、CRP低于试验前，差异有高度统计学意义（P<0.01）。 结论 口服万古霉素可能提高肠道非急性感染期反复粪便培养金黄色葡萄球菌阳性的老年患者粪便转阴率，减少发热及抗生素的应用，降低炎症细胞水平，可能是此类患者一种潜在的临床治疗方案。

[关键词] 老年人;金黄色葡萄球菌;粪便培养;万古霉素

[中图分类号] R515          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）34-0030-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of oral vancomycin in elderly patients with repeated positive fecal cultures of Staphylococcus aureus during non-acute infection of the intestinal tract， and to provide a potential treatment plan for such patients. Methods A total of 186 elderly patients with repeated positive fecal culture of Staphylococcus aureus in non-acute intestinal infection in the cadre ward in the First Hospital of Jilin University from September 2015 to December 2018 were prospectively analyzed. According to whether or not vancomycin was administered orally， they were divided into the vancomycin group and the control group. The general clinical data， blood concentration of vancomycin， blood routine， procalcitonin（PCT）， C-reactive protein（CRP） before and after the test， and fecal culture results， body temperature， and antibiotic use during the test were collected and compared between the two groups. Results During the experimental treatment period， the fecal negative rate of the vancomycin group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The fever rate of vancomycin group（29.75%）was lower than 34.77% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. The percentage of antibiotics use in the vancomycin group（4.49%） was lower than 19.23% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.01）. There were no significant differences in the white blood cells， neutrophil counts， neutrophil ratio， PCT， and CRP between the two groups before the test（P>0.05）. After the test， the white blood cells， neutrophil counts， neutrophil ratio and CRP of the vancomycin group were lower than those of the control group， and the differences were statistically significant（P<0.01）. After the test， the white blood cell and neutrophil counts， the proportion of neutrophils， and the CRP of the vancomycin group were lower than those before the test， and the differences were statistically significant（P<0.01）. Conclusion Oral vancomycin may increase the fecal negative rate of elderly patients with repeated positive fecal culture of Staphylococcus aureus during non-acute infection of the intestinal tract， reduce fever and antibiotics， and reduce inflammatory cell levels， which may be a potential clinical treatment options.

[Key words] Elderly; Staphylococcus aureus; Fecal culture; Vancomycin

万古霉素作为糖肽类抗生素广泛用于金黄色葡萄球菌的抗感染治疗。金黄色葡萄球菌是院内感染的主要细菌之一，且感染率呈现上升趋势[1]。由于长期住院、卧床等因素，老年患者成为金黄色葡萄球菌感染的主要人群之一[2]。由于老年患者肝脏及肾脏功能较差，万古霉素静滴使用剂量明显降低[3]。度过急性感染期后，老年患者的体温、白细胞及中性粒细胞恢复正常，但粪便培养反复为金黄色葡萄球菌。由于病原体持续存在甚至定植，使得这部分老年患者易反复出现感染复燃。反复的感染会延长住院时间，抗生素的反复静滴及住院时间的延长又是金黄色葡萄球菌定植的主要危险因素[4]。因此，发生金黄色葡萄球菌定植的老年患者易形成恶性循环。反复感染、反复抗生素治疗，进而加重金黄色葡萄球菌的定植，影响患者的预后，给患者带来痛苦的同时，延长住院时间，造成医疗资源的过度消耗。

由于万古霉素肠道吸收量极少，目前口服万古霉素主要用于治疗伪膜性肠炎[3]。近年来，有研究表明[5]，口服万古霉素可以降低胃肠道中革兰阳性菌的数量。对于中青年及儿童原发性胆汁性肝硬化患者，可产生较强的免疫调节作用，可以有效降低患者致炎症细胞因子、AST、ALT水平[6-8]。也有研究表明[9]，对于肠移植后早期肠梗阻患者，口服万古霉素可以有效控制全身及肠道感染，减轻全身炎症反应及术后肠道肠梗阻的发生及发展。对于口服万古霉素在老年患者中的应用，目前国内外尚无大范围的临床研究。为了进一步探讨非急性感染期反复粪便培养金黄色葡萄球菌阳性的老年患者口服万古霉素的效果，对2015年9月～2018年12月就诊于吉林大学第一医院干部病房的186例非急性感染期反复粪便培养金黄色葡萄球菌阳性的老年患者进行前瞻性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2015年9月～2018年12月吉林大学第一医院收治的患者6892例，共计入组老年患者186例，其中男68例，女118例，年龄74～91岁，平均（83.23±4.37）岁。将所有患者随机分为万古组和对照组，每组各93例。两组患者的一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。所有入组患者试验前后万古霉素血药浓度均为0 mg/L。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）连续3次粪便培养金黄色葡萄球菌阳性（++～+++）;（2）连续3 d清晨口腔温度≤37.2℃;（3）试验前血常规提示白细胞≤9.5×109/L，中性粒细胞绝对值≤7.5×109/L，中性粒细胞百分比≤70%;（4）年龄≥65岁;（5）试验前万古霉素血药浓度为0 mg/L;（6）自愿配合进行本研究，并签署知情同意的患者，本研究通过吉林大学第一医院医学伦理委员会审查。排除标准：（1）生命终末期，预计生存时间不超过2个月者;（2）有其他器官或部位明确金黄色葡萄球菌感染者;（3）试验前1周内使用除万古霉素外其他抗生素者;（4）病史资料不全者。

1.3 分组方法

将入组患者随机分为口服万古霉素组（以下简称万古组）和口服生理盐水组（以下简称对照组）。参考口服万古霉素治疗伪膜性肠炎的剂量[3]，万古组：万古霉素0.5 g+0.9%氯化钠10 mL qid口服（8：00、12：00、16：00、20：00）。对照组：0.9%氯化钠10 mL qid口服（8：00、12：00、16：00、20：00）。均口服治疗15 d。所用万古霉素通用名称为注射用盐酸万古霉素;商品名：稳可信（Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories;规格：500 mg/瓶，批准文号：国药准字H20080356）。

1.4 方法

1.4.1 粪便培养  患者自然排便，将新鲜粪便置于无菌容器中，之后接种于哥伦比亚血琼脂平板（购于广州环凯公司）。利用金黄色葡萄球菌形态学特征进行初步鉴别，然后使用BD Phoenix全自动微生物仪鉴定，使用GP鉴定卡（购于上海欣中生物工程有限公司）进行测定。实验室质控菌株为ATCC29213金黃色葡萄球菌（购于上海北诺生物科技有限公司）。

1.4.2 万古霉素浓度测定  患者取坐位，肘静脉采血，血液标本通过ADVLA Centaur 万古霉素测定法，使用万古霉素测定试剂盒（Siemens Healthcare Diagnostics Inc）进行直接化学发光法测定。

1.4.3 血象测定  通过免疫比浊法测定CRP含量;通过双抗夹心免疫荧光法测定PCT含量;通过全自动血细胞分析仪（日本东亚公司）对血常规进行分析。

1.5观察指标

1.5.1 一般临床资料  包括年龄、性别、BMI、既往病史等。

1.5.2 粪便培养收集  试验期间，分别于治疗第3天、第5天、第7天、第9天、第11天、第13天、第15天送检患者粪便标本。粪便转阴率=粪便转阴例数/总例数×100%。

1.5.3 体温收集  治疗期间，每日早8时由管床护士测量患者耳温，以耳温≥37.5℃判定为发热。发热率=发热次数/总测量体温次数×100%。

1.5.4 抗生素使用情况  监测万古组及对照组在15 d调研期间的使用抗生素情况，抗生素使用率=使用抗生素例数/总例数×100%。

1.5.5 血象结果收集  分别于试验前后测量患者万古霉素血药浓度、白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞比例、CRP、PCT。

1.6统计学方法

所有数据使用SPSS20.0统计学软件处理，计数资料以[n（%）]表示，采取χ2检验。对符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验。对不符合正态分布的计量资料经过变量转换为正态分布后行统计学分析。对可能影响粪便转阴的因素进行单因素及Logistic多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有高度统计学意义。

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（收稿日期：2019-10-30）