鹿茸生长影响因子概述

张振祥，陈霞霞，张姗姗，陈艳霞＊

（1.河西学院 祁连山生态研究院，甘肃 张掖 734000；2.河西学院 甘肃省应用真菌工程实验室，甘肃 张掖 734000）

1 鹿茸

1.1 鹿茸简介

鹿茸是雄鹿额头的未骨化嫩角，富含血管和神经，外周覆盖茸毛。鹿茸富含氨基酸、蛋白质、脂肪酸、激素和矿物质，具有壮肾阳、增体质、抗衰老、抗肿瘤和提高免疫力等功效，是一味名贵中药材。

鹿茸组织完整，结构复杂。横切面组织观察，鹿茸由皮肤层、间充质层、髓质层构成。纵向组织学观察，鹿茸从顶部到根部依次划分为增生带、成熟带、肥大带、钙化带、初级松质带和次级松质带[1]。

1.2 鹿茸的生长机制

鹿茸生长是一个非常复杂的过程，快速生长期，鹿茸细胞增殖速度极快，但仍然保持有序的组织结构而不发生癌变，最终完全骨化，导致鹿茸组织死亡，有效阻止了鹿茸的无限制生长。由于鹿茸细胞在增殖过程中能适时停止，因此鹿茸生长发育机制与癌细胞恶性增殖的关系一直是研究的热点。

鹿茸的生长可分为四个阶段：膜内成骨阶段、过渡成骨阶段、角柄软骨内成骨阶段及鹿茸软骨内成骨阶段[2]。鹿茸生长随季节变化而变化，春季生长缓慢，夏季指数加速，秋季逐渐放缓，呈典型的S曲线[3]。

鹿茸的发生依赖鹿头骨顶端的角柄，角柄才是鹿茸形成的基础。角柄将鹿茸和公鹿头骨有机联系在一起，其发生和生长基础是鹿额骨的生茸骨膜（AP）。成年公鹿的角柄较长，随着鹿茸收锯次数的增加，角柄逐渐缩短和变粗，老龄公鹿的角柄已基本消失。角柄内部分布的神经和血管对鹿茸再生和茸形保持有重要意义。鹿茸组织的发生是特殊的软骨内成骨，但鹿茸的软骨内成骨与典型的软骨内成骨略有不同[4]。

2 影响鹿茸生长的因子

鹿茸季节性的生长发育和骨化脱落受鹿的年龄、健康状况、营养、光照、温湿度及角柄受损等外部因素和雄激素分泌、遗传等内部因素的影响。

2.1 气候环境因素

气候因素包括光照和温湿度等。气候条件可对鹿茸生长发育产生综合或单一的影响。

2.1.1 光照 光照对茸角形态和生茸周期均有重要影响。鹿角生长和脱落随着光周期的延长和缩短而发生[5]。春分日照逐渐延长，鹿角盘脱落，新茸萌发；到夏至，鹿茸生长旺盛，迅速伸长；夏至以后，鹿茸生长速度逐渐放缓；立秋时，鹿茸一般停止生长；到了秋分，鹿茸骨化，外被的茸皮老化掉落，茸角变成光裸的骨角并脱落。

光照主要通过调节公鹿的内分泌来影响鹿茸生长周期。研究表明，光照可以影响褪黑激素的分泌，而褪黑激素可以调节性激素的合成和释放，从而影响生茸周期。此外，光照强度和光照/黑暗比对鹿茸生长发育也有影响[6]。

2.1.2 温度和湿度 温度和湿度对鹿茸生长也有明显影响。气温的高低影响角盘的脱落和鹿茸的再生时间，也会直接影响鹿茸的生长速度和产量。

在鹿茸生长过程中，湿度较大的环境中鹿茸快速生长，而空气湿度较小时鹿茸生长比较慢。温暖潮湿的气候是鹿茸快速生长的理想条件[7]。夏季炎热干旱，可利用人工降雨提高鹿茸产量。

总而言之，早春时期日照弱、气温低、湿度小，鹿茸缓慢生长；而夏季日照强、气温高、湿度适宜，鹿茸生长快。

2.2 理化因子

2.2.1 雄性激素 鹿茸每年周期性地脱落、再生、骨化成角，这种规律性的变化是鹿体内分泌有机变化和公鹿性周期活动的反映。雄激素是刺激鹿茸发生和维持鹿茸形态正常生长的重要因子。

睾酮是鹿茸形成的主要控制因素[8]。春天，茸鹿体内睾酮水平很低，此时鹿茸开始生长；秋天，交配前茸鹿睾酮水平达到最高，鹿茸停止生长，茸毛脱落、茸角骨化。睾酮对刺激幼鹿长出角柄和初角茸极为重要，而且与茸角的骨化、茸皮脱落以及脱角都有关系。睾酮对鹿茸的生长发育有双重作用，睾酮在适宜的低浓度时可以促进角柄和茸角的生长发育，而浓度过高时睾酮会抑制角柄的生长[5]。

2.2.2 生长激素 生长激素（GH）是一种肽类激素，可以促进软骨及成骨细胞分裂增殖[9]，也可以直接或间接促进生长期的骨骺软骨形成[10]，从而使躯体增高。鹿茸的生长发育随鹿血中生长激素含量的变化而变化。

在鹿科动物中，生长激素在春、夏季水平较高，此时鹿茸正在快速生长；在鹿茸骨化过程及交配季节其浓度逐渐减低。有研究发现，将脑垂体切除使鹿无法长茸，再用牛的生长激素给鹿注射，结果一样无法长茸，这表明生长激素具有种属间结构上和作用上的差异性[11]。

2.2.3 其他激素 除雄性激素和生长激素外，黄体生成素、孕激素、卵泡刺激素、甲状腺激素[12]、催乳素、肾上腺皮质激素、雌二醇、绒毛膜促性腺激素[13]、视黄酸[14]、褪黑激素[15]、甲状旁腺素[16]等也在鹿茸生长发育过程中起重要的调节作用。

2.3 生长因子

2.3.1 胰岛素样生长因子1（Insulin-like Growth Factor1，IGF-1） IGF-1是一种碱性多肽，可以促进软骨的生长发育和软骨细胞的增殖，是鹿茸生长发育的重要调控因子[17]。茸鹿雄激素水平变化调节鹿茸的生长发育周期，但IGF-1等生长因子决定鹿茸的生长[18]。

IGF-1与鹿茸的生长速度呈强正相关[19]。多名学者[15,18,20,21]研究发现，IGF-1可以促进鹿茸间充质细胞增殖，鹿茸干细胞的分裂增殖与IGF-1的浓度呈成正比。还有实验表明，鹿茸生长速度受自身干细胞对IGF-l刺激的敏感度的影响[22]。鹿茸生长速度下降甚至停止，与其间充质层细胞丧失对IGF-1刺激的敏感性有关[23]。此外，IGF与梅花鹿种群鹿茸产量有关[24]。

2.3.2 转化生长因子（Transforming Growth Factor，TGF） TGF包括TGF-α和TGF-β，其中TGF-β是诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化的关键细胞因子之一。

鹿茸生长过程中，TGF可以与多种生物因子、Wnt信号通路等协同发挥作用，使鹿茸上皮细胞维持在间充质细胞的状态并刺激间充质干细胞分化成软骨细胞[25]。研究发现，TGF-β1在鹿茸顶端不同部位差异表达，表明 TGF-β1在鹿茸生长中具有极其复杂的调控作用[26]。TGF-β可以维持鹿茸软骨细胞的快速增殖并抑制其过早骨化，是调控鹿茸快速生长而不癌变的重要因子。

2.3.3 血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factors，VEGF） VEGF是重要的血管生成因子之一，可以增加血管的通透性并促进血管生成。VEGF在骨的形成过程中发挥重要调控作用[27]，敲除VEGF可明显抑制血管生成和软骨内骨化[28]。

鹿茸的生长发育速度极快，需要大量的血管为鹿茸的生长发育运输营养物质以及排泄代谢产物。研究显示，在鹿茸快速生长发育和再生过程中，血管也以相同的速度生长，VEGF可能刺激血管的快速生成，以满足鹿茸高代谢的需求[29]。鹿茸前成软骨层和软骨层富含血管，可检测到VEGF及其受体的表达[30]。此外，VEGF参与调控骨的钙化形成、重吸收和重建。VEGF在鹿茸骨的生长发育和形成方面都具有重要作用，但具体机制仍需进一步探索。

除上述因子外，TGFβ1/Smad3、Shh[31]、Notch[21]、ERK/MAPK[32]、Wnt[25]等信号通路也参与了鹿茸的生长发育。

2.4 鹿茸干细胞

鹿茸再生是一种基于干细胞的过程。研究发现，鹿茸的再生是由顶端的生长中心驱动的，该中心的软骨膜是由角柄骨膜（Pedicle Periosteum，PP）细胞增殖分化而来[33]。鹿茸PP细胞增殖能力很强，且具有多重分化潜能，在体外能够被诱导分化成软骨和骨细胞、脂肪细胞、神经样细胞和肌肉细胞[34,35]。因此，PP细胞属于鹿茸干细胞，是鹿茸再生的细胞基础[36]。此外，研究表明，PP是由生茸区骨膜（Anterogenic Periosteum，AP）直接衍生而来的[37]。AP细胞也具有很强的自我更新能力，是鹿茸干细胞的一种。

鹿茸干细胞为再生医学提供了新的研究思路，但是鹿茸干细胞快速增殖而不发生癌变的调控机制目前还不清楚，其研究意义重大。

3 展望

鹿茸每年循环再生，为再生医学研究提供了良好的模型。研究表明，鹿茸软骨是非常独特的软骨组织，鹿茸的独特性使其成为软骨再生与修复机制研究的重要模型。此外，快速生长期鹿茸细胞快速增殖而不癌化的特性也使其成为癌症治疗研究的重要模型。

鹿茸虽然可以为多种疾病治疗和研究提供依据，但是目前鹿茸再生和快速生长的调节机理仍不清晰。参与鹿茸生长的因子繁多，鹿茸内部的调控机制也非常复杂，这些因子在鹿茸生长发育过程的具体机制仍需进一步探索。