肠道病毒71型灭活疫苗上市后安全性主动与被动监测

陈玲萍，孙肖瑜，魏晶娇，郑晓春，李万仓，王志刚

（温州市疾病预防控制中心 免疫预防所，浙江 温州 325000）

肠道病毒71型（enterovirus type 71，EV71）是人类肠道病毒的一种，是引起重症手足口病和相关死亡的主要病原[1-2]。2015年底，我国自行研发的EV71灭活疫苗率先上市，是目前唯一可用于预防手足口病的疫苗。疫苗安全性问题历来是各级机构及公众最为关心的问题之一，尽管新疫苗上市前已通过临床试验安全性评估，但一些罕见的不良反应只能在上市后的安全性监测中被发现[3]。目前EV71灭活疫苗已在温州市社区人群中广泛开展接种，有必要开展相关研究，客观评价新疫苗的安全性，为EV71疫苗的应用积累安全性数据。

1 对象和方法

1.1 对象 2017年1月1日至12月31日，全市所有遵循知情同意、自愿、自费原则接种EV71疫苗的健康易感婴幼儿，均纳入研究对象。EV71疫苗（Vero细胞）接种对象为6～35月龄，EV71疫苗（人二倍体细胞）接种对象为6～59月龄。

1.2 方法

1.2.1 主动监测：选取瑞安市、苍南县两个县市辖区内83家预防接种门诊，分别于接种后30 min、3 d和30 d通过面谈、电话等方式，对2017年间接种EV71疫苗的对象进行主动随访，观察不良反应发生情况，填写统一的随访表，收集受种者信息和不良反应资料。

1.2.2 被动监测：通过中国免疫规划信息管理系统“疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）监测系统”数据库，收集2017年全市接种EV71疫苗不良反应被动报告资料。

1.3 质量控制 所有参加观察项目人员均具有从业资质，经过统一培训，完成随访后及时对调查表进行核实修正，由县市两级疾控中心定期开展督导。

1.4 定义及分类 AEFI是指在预防接种过程中或接种后发生的可能造成受种者机体组织器官、功能损害，且怀疑与预防接种有关的反应。AEFI根据 《全国疑似预防接种异常反应监测方案》按发生原因分成以下5 种类型：不良反应（包括一般反应和异常反应）、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应。

1.5 统计学处理方法 使用EpiDate 3.1软件建立数据库，通过Excel 2007进行数据整理，采用SPSS 23.0软件进行χ2检验和趋势χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 监测报告情况 2017 年温州市共主动监测EV71疫苗接种对象10 848例，其中苍南县4 361例，瑞安市6 487 例，年龄为6～59 月龄，男5 615 例，女5 233例，性别比为1.07:1。通过主动随访共发现170 例不良反应，其中一般反应157 例，异常反应13 例，未发生疫苗质量事故、接种事故和心因性反应，总不良反应发生率为156.7/万，异常反应发生率为12.0/万。2017年温州市AEFI监测系统共报告EV71疫苗相关AEFI 56例，分类为一般反应 49例、异常反应6例、偶合症1例，接种EV71疫苗总剂次数132 440，全市总不良反应报告发生率为4.2/万，异常反应报告发生率为0.5/万。主动监测的不良反应发生率及异常反应发生率均高于被动监测，差异均有统计学意义（χ2=1488.47、42.34，P＜0.001）。2017年瑞安市和苍南县两地被动监测的不良反应报告发生率为9.7/万（25/25 739），由此推断EV71疫苗被动监测不良反应漏报率为93.8%（147/156.7）。

2.2 不良反应临床症状 EV71 疫苗主动监测中，所有不良反应主要以发热为主，占78.8%（134/170），其次为腹泻。发生时间主要集中在接种后30 min～3 d内，占62.4%（106/170）。接种后30 min内、 30 min～3 d内及4～30 d内不良反应见表1。被动监测不良反应主要临床表现也以发热为主，占69.1%（38/55），其次为局部红肿硬结，异常反应占比10.9%（6/55），见表2。

2.3 年龄及性别分布 主动监测中，女性不良反应发生率高于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）。不良反应发生率最高为13～24月龄组，其次为6～12月龄组，趋势χ2检验显示，随着年龄增加不良反应发生率有下降趋势，各年龄组不良反应发生率见表3。被动监测中，不良反应发生例数最多为13～24月龄组，占54.5%（30/55），其次为6～12月龄组，占21.8%（12/55）。

2.4 时间分布 主动监测不良反应发生率夏季较高，最高为8月份（465.8/万剂），春季较低，3月为最（52.0/万剂）。被动监测中夏季发生例数最多，占47.3%（26/55），7月为最，冬春季较少，占16.4%（9/55），见图1。

2.5 不良反应严重程度及转归 根据《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》标准，主动监测170例不良反应中，严重程度分级主要为轻度（1级）或中度（2级），合计占比90.0%；严重（3级）反应17例，均为发热＞39.0 ℃（腋温），未出现潜在的生命威胁（4级）级别反应。治疗情况为未治疗、自购药或门诊治疗，无住院及以上的治疗级别，转归良好，未出现后遗症或死亡案例。

表1 2017年温州市EV71疫苗主动监测不良反应临床症状

表2 2017年温州市EV71疫苗被动监测不良反应临床症状

表3 2017年温州市EV71疫苗主动监测不良反应性别及年龄分布

3 讨论

EV71灭活疫苗是全球首个EV71疫苗[4]，由于上市前临床试验的局限性，新疫苗在人群大规模使用中需进一步开展上市后安全性监测与评价。目前，疫苗上市后安全性评价方法主要有被动监测、主动监测、针对性的流行病学研究[5]。被动监测是最具有成本效益的方法，但存在漏报率高、报告偏倚等缺陷[6]。2017年温州市被动监测显示，EV71疫苗不良反应报告发生率为4.2/万剂，异常反应报告发生率为0.5/万剂，与湖北省和成都市[7-8]相近，略低于广西省[9]报告水平。EV71疫苗不良反应发生率与全国其他疫苗总体不良反应水平[10]相当，临床表现较轻微，在被动监测中显现出较好的安全性。相较于主动监测，被动监测不良反应发生率明显低于前者，差异有统计学意义。这是由于目前的被动监测工作是通过受种儿童家长自愿报告，接种医师调查后网络直报至AEFI监测系统来实施的，其报告率受多方面因素影响。其中家长怕麻烦、缺乏相关认知及接种医师报告意识不强是主要漏报原因[11]。同时，《全国疑似预防接种异常反应监测方案》暂未将较轻微的发热、红肿硬结等纳入报告范围，在EV71疫苗不良反应中占较大比重的轻微反应未能体现在被动监测数据中，这也是造成漏报率高的一个重要原因。有研究显示被动监测中单种疫苗的不良反应漏报率可高达93.53%[11]，与本次监测结果（93.8%）很接近。被动监测虽存在漏报率高等缺点，但能较高效地发现疫苗安全性信号[6]，本次被动监测在发生年龄、季节和临床症状的分布特征上也呈现出与主动监测一定程度的一致性。基于人力财力等条件限制，被动监测仍是目前常规疫苗不良反应监测工作的常用方法，加强宣教，增加报告渠道，引进考核制度，将有助于提高被动监测敏感性。

图1 2017年温州市EV71疫苗主动监测不良反应时间分布

主动监测相对更灵敏，获得的信息更准确[12]，在评估新上市疫苗安全风险方面更有优势[13]。温州市EV71疫苗主动监测不良反应发生率为156.7/万剂， 异常反应发生率为12.0/万剂，与江苏省东台市[14]主动监测结果较为接近，高于杭州下城区石桥街道主动监测的59/万剂[15]，低于北京市朝阳区的331/万剂[16]。EV71疫苗作为我国率先研发使用的新型疫苗，尚缺乏国外人群使用数据，目前国内相关主动监测资料也较少。现有研究报告的不良反应发生率差距较大，可能的原因是主动监测常面临一个经过良好培训的人力资源短缺问题的挑战[17]，部分主动监测研究样本量较小而导致抽样误差增大。主动监测临床表现以一般反应为主，主要症状为发热（占78.8%），反应程度以轻中度为主，与文献[14-16]及EV71疫苗III期临床研究[18]相近。不同年龄组间存在随着年龄增加不良反应发生率下降的趋势，6～24个月发生率最高，这可能与小年龄组自身免疫系统尚未完善存在关联。

根据国际医学科学组织委员会不良反应发生率的分级推荐，温州市EV71疫苗主动监测不良反应发生率属于常见（1%～10%）级别，异常反应发生率属于偶见（0.1%～1%）级别，两者均低于III期临床试验征集性报告水平，相较于乙脑灭活疫苗等其他疫苗的主动监测研究[19-22]，EV71疫苗不良反应发生率未见明显增高风险。

综上，EV71疫苗上市后不良反应发生率处于较低水平，临床症状常见且较轻微，预后佳，作为新疫苗总体安全性良好。此次监测未观察到在其他病毒类灭活疫苗使用过程中出现的过敏性紫癜、惊厥、过敏性休克等不良反应，有待进一步研究关注。