功能性下丘脑性闭经研究进展

马世月，朱梅

功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是一种多发于年轻女性的中枢性闭经，是促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）脉冲分泌紊乱的结果，是除了妊娠和多囊卵巢综合征外最常见的继发性闭经的原因[1]，在所有闭经疾病中FHA占15%～48%[2]。引起FHA的原因很多，如高强度运动、神经性厌食、营养缺乏、体质量下降、过度紧张或者精神刺激等。FHA以低雌激素血症为特征，对女性健康造成多方面威胁，包括生殖系统、心血管系统、骨骼和心理状态等。现就FHA发病的研究概况进行综述，以期为女性提供健康指导，为临床诊断和预防提供证据支持。

1 FHA的认识

中枢神经系统及下丘脑各种功能和器质性疾病引起的闭经为下丘脑性闭经。此类闭经的特点是下丘脑合成和分泌GnRH缺陷或下降，导致垂体促性腺激素（gonadotropin，Gn)，即卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），特别是黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）的分泌功能低下，属低Gn性闭经。下丘脑性闭经按病因分为功能性、基因缺陷或器质性、药源性三类，临床中最常见的是FHA，各种应激因素抑制下丘脑分泌GnRH都会引起本病，治疗及时尚可逆。因此FHA被认为是由于下丘脑GnRH的脉冲分泌受损导致的一种可逆性非器质性疾病[3]。

2 FHA的原因

2.1 运动相关 近年来参与运动的女性逐渐增多，在一些女性运动员或经常参加体育运动的女性身上出现了一些独特的病理征象，即“女运动员三联征”：能量负平衡、月经功能障碍和低骨密度[4]。过度运动会导致身体脂肪减少，而女性需要最低限度的脂肪量才能维持月经的运作。如果体质量低于应有正常体质量的10%～15%，或体内脂肪的比例过低，不到体质量的17%，就会影响雌激素的正常水平，干扰正常月经形成。

月经紊乱和闭经在女性运动员和女性体育爱好者中很常见[5]。有研究表明，与久坐不动的女性相比，经常跑步的女性发生月经紊乱和闭经的比例更大[6]。过度运动引起的闭经其特征在于性腺轴的受损或抑制，据报道在女性运动员中，性腺疾病是广泛存在的，尤其是强调控制体质量的运动；继发性闭经在跑步者中广泛存在（5%～46%），且与每周跑步的距离呈正相关；通常体操运动员发生闭经的概率为37%～44%，最高可达69%[7]。哥伦比亚大学医学中心一项研究表明，闭经在一般人群中相对罕见，患病率约为1%，但在女性跑步运动员中闭经发生率为65%，女性芭蕾舞演员闭经发生率高达69%[8]。Civil等[9]进行的一项针对职业芭蕾舞演员及其月经情况的横断面研究发现，职业芭蕾舞演员能量消耗量超过能量摄入量，身体脂肪含量不足，不能将雌激素维持在最佳水平，下丘脑分泌GnRH功能异常，该项研究中40%的参与者报告了月经紊乱，15%和25%分别报告月经稀发和继发性闭经。近日Witkos′等[10]对233名年轻舞者及其月经情况进行调查发现，132名（56.7%）舞者经过一段时间的体能训练后出现了月经失调，9名（6.8%）舞者发生闭经，且随着训练时间的延长，发生月经紊乱的机率显著增加；每周训练次数越多，月经中断的时间就越长。Hampton等[11]报道了1例24岁女性，在过去的两年中参与了一项强化性体育锻炼，尽管其体质量稳定，但强化运动已经关闭了下丘脑－垂体－卵巢轴（hypothalamic-pituitaryovarian，HPO）轴分泌性腺的功能，导致其患闭经2年。运动相关性闭经在青少年运动员中较常见，在17岁以下的跑步者中，继发性闭经的患病率远高于年龄较大的女性（67%vs.9%）[12]。而Mathis等[13]发现，低到中等强度的慢性有氧运动可以改善卵巢动脉内皮功能，减少卵巢氧化应激反应，有助于降低接受化疗的绝经前女性发生闭经的风险。

2.2 营养相关 神经性厌食（anorexia nervosa，AN）是一种与精神疾病高度相关的进食障碍性疾病[14]，多见于年轻女性，近年来发病率呈上升趋势，发病机制复杂。AN主要特征为异常的进食模式、严重的营养不良、显著的低体质量和体象障碍[15]，此外年轻女性多伴有闭经或月经稀发等突出表现[16]。Allaway等[17]指出，能量摄入机体后被氧化成代谢燃料，促进机体完成生殖功能，能量摄入状态和生殖功能之间存在密切的关联，异常的进食模式和严重的营养不良导致机体能量负平衡，其最具特征也是最严重的表现之一就是闭经。Nader[18]报道1例AN女性患者，短时间内减重23 kg，出现继发性闭经21个月同时伴汗毛减少和乳房萎缩，其低雌激素状态与严重的脂肪减少有关。Srinivasa等[19]报道了1例25岁的印度女性，通过改变饮食模式，过度限制食物的摄入，短期内减重20 kg，同时伴发闭经，因持续性下丘脑功能障碍导致其在体质量恢复后仍闭经。Andrisani等[20]研究认为，大多数患有AN的闭经女性伴发下丘脑性腺功能减退，这种改变被认为是机体对长期饥饿的反馈，虽然闭经已不再是AN的诊断标准之一，但却是AN的主要特征之一，闭经的发生有时可以在患者体质量减轻之前，而当患者恢复稳定的体质量后，闭经仍可维持很长时间，且复发风险高。Pentz等[21]的一项对照研究发现，FHA年轻女性有AN病史比例比月经周期正常者高，差异有统计学意义（P＜0.01）。

患有进食障碍的女性可能表现出各种各样的症状和体征，在未被确诊为AN之前，闭经可能是其最常见的症状之一[22]。

2.3 精神相关 精神应激性闭经是由于突然或长期精神压抑、环境改变、情感变化等引起神经内分泌障碍而导致的闭经[23]，其机制可能与应激状态下下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素和皮质激素分泌增加，进而刺激内源性阿片肽分泌，抑制下丘脑分泌GnRH和垂体分泌Gn有关，占所有月经失调的15%～48%。

Valsamakis等[24]认为压力是导致女性生殖脆弱的最常见和未被充分认识的原因之一，心理压力能够减少卵巢活动，导致低雌激素血症，继而引发闭经。Rafique等[25]发现，有学业压力的女生发生闭经的概率翻了两番。Ekpenyong等[26]对393名女生学业压力和月经紊乱的相关性进行研究发现，月经过多所占比例最高（37.5%），其次是月经前综合征（33.1%），月经过少和闭经分别是19.9%和5.9%（P＜0.05），承受学业压力的女生患有闭经的概率是未经历过学业压力的女生的2倍（OR=2.0，95%CI：1.224～2.837，P＜0.05）。韩国一项基于人群的横断面研究对808名女性青少年的心理健康问题与月经之间的关系进行Logistic回归分析，结果发现，随着青少年心理问题数量的增加，发生闭经的风险增加（P=0.016），青少年承受的心理压力（OR=1.88，95%CI：1.1～3.21）及抑郁情绪（OR=2.01，95%CI：1.04～4.03）与闭经的发生风险呈正相关[27]。Berga等[28]将16例FHA患者随机分为认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）组8例和未接受任何治疗的对照组8例，结果发现CBT组中6例女性和对照组中1例女性恢复正常排卵，提示内源性压力是引发闭经的主要因素，及时缓解这种压力有助于患者恢复正常月经。

3 FHA的危害

正常的雌激素水平和代谢稳态对女性生殖功能、骨骼系统、心血管系统及心理健康具有重要意义。FHA以严重的低雌激素血症为特征，并可伴发轻度高皮质醇血症、低血清胰岛素水平、低胰岛素样生长因子1和低三碘甲状腺原氨酸等改变，对年轻女性多方面健康造成威胁[29]。

3.1 生殖系统 HPO轴功能受损导致无排卵和低雌激素，雌二醇和孕酮浓度缺乏周期性改变，子宫内膜周期性变化也随之消失，增加了FHA患者发生不孕症的风险。有研究表明，FHA患者或有FHA病史的女性怀孕后，发生流产和早产的概率较健康女性增加，且发生产科并发症的风险较高[30]。

3.2 骨骼系统 FHA对骨骼系统产生的负面影响很大程度上与未能实现峰值骨量（PBM）有关，雌激素是确保骨代谢的关键因素，因此，骨密度降低、骨质减少、骨质疏松症和压力性骨折是FHA的主要长期并发症。

3.3 心血管系统 雌激素通过促进一氧化氮（nitric oxide，NO）合成提高内皮细胞NO的生物利用度，导致血管舒张，同时雌二醇具有保护心肌的作用。相反，低雌激素可导致内皮功能障碍，NO的生物活性降低，自主神经功能紊乱，肾素－血管紧张素系统激活和脂质谱异常改变。

3.4 心理健康 女性心情大多与血清类固醇水平有关，特别是雌激素水平，雌激素过少的FHA年轻女性更易患有抑郁、焦虑和两性问题。

4 FHA的治疗

4.1 增重和减少运动 身体脂肪含量对恢复排卵和月经是必要的，通过增加能量摄入和（或）减少剧烈运动有时可帮助月经恢复。美国运动医学会建议运动员应在年度体检中进行三联征评估，且每当运动员出现任一三联征的临床症状时，体育管理者应考虑改变训练规则，建议多学科（包括临床医生、健康顾问、营养师和心理治疗师）积极参与评估，为运动员制定可以继续参加比赛和训练的体质量标准及血液动力学阈值[31]。

4.2 GnRH脉冲治疗和Gn治疗 GnRH脉冲治疗或注射Gn诱导排卵是治疗FHA患者不孕的一种方法。FHA与异常的GnRH分泌模式有关，GnRH脉冲治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置，通过脉冲皮下注射GnRH类似物，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效刺激垂体分泌Gn，促使性腺发育，分泌性激素及配子生成，获得生育能力[32]。一项Meta分析表明，GnRH脉冲治疗在恢复排卵和提高生育率方面优于传统的外源性激素替代疗法，并可最大程度地降低与Gn相关的发生卵巢过度刺激和多胎妊娠的风险[33]。

4.3 认知行为疗法（CBT） 虽然激素替代疗法可以恢复生殖能力，但单纯外源性给药的益处有限，它们不仅不能逆转内分泌环境的改变，特别是肾上腺轴的激活和甲状腺轴的抑制，反而会增加不良妊娠结局和新生儿并发症的发生风险[34]。Berga等[35]认为CBT疗法是FHA治疗方法中最合适的一种因果疗法，通过为FHA患者提供压力管理、情感支持、放松训练和心理教育等非药物干预手段消除FHA的致病诱因，可充分恢复卵巢功能及其所伴随的神经内分泌的改变，更好地确保孕产妇和新生儿的健康，并可能对患者心理产生长期益处。

5 小结与展望

FHA是多因素、多因子调节的神经内分泌疾病，发病机制目前尚未明确，严重影响青春期及育龄期女性的身心健康，特别是对于那些尚未结婚生育的女性而言，恢复自主月经和排卵，提升生育能力成为其主要诉求，以上必须建立在体质量上升及HPO轴功能恢复的基础上，人工周期疗法和CBT疗法成为不可或缺的辅助治疗手段。对FHA患者进行慎重诊断及能量评估，指导其合理饮食和运动，对其进行科学适当的心理干预及健康指导尤为重要。FHA的治疗需要临床多学科共同协作，传统医学的针灸、中药对闭经以及厌食症、焦虑状态的治疗也有不错的临床疗效[36]。探索如何将现代医学与传统医学对本病的认知和治疗优势相结合，为患者谋取最佳的治疗结局可能是今后研究的方向。