1例婴儿痉挛症临床治疗的药学监护

陈边防

酒泉市人民医院，甘肃 酒泉735000

婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）是特发于婴儿期的癫痫性脑病［1］，特定的发病年龄为其特征之一。长期以来，临床采用抗癫痫药丙戊酸、肾上腺皮质激素、硝西泮或氯硝西泮等治疗IS。但仍有近1/3的患儿出现临床难以控制的抽搐。促肾上腺皮质激素（ACTH）是治疗本病的重要药物，其在短期内控制痉挛发作并有效缓解脑电图高峰失律［2］。以上各种药物都仅对部分患儿有效，各类药物的用法用量及用药监护在临床尚无统一方案。本病例围绕1例治疗困难的婴儿痉挛症患儿，探讨婴儿痉挛症治疗用药的选择、用法用量以及药学监护。

1 病例资料

患儿，女，7月龄，于入院40天前在家中无诱因突然出现抽搐，表现为呼之不应、点头、双手握拳，四肢屈曲呈环抱样，成串性抽搐，持续约6～7秒，自行缓解。每5～6天发作1次，无其他临床伴随症状，未予治疗。1月前症状加重，抽搐频繁，每日1次，性状同前，每次持续约5～6秒，近半月抽搐更加频繁，每天发作5～6次，表现同前。家长于2019年2月到我院就诊，查电解质、血气、头颅核磁等，均正常，诊断“婴儿痉挛症”，于3月10日给予“托吡酯6.25mg，口服，qd”，仍有抽搐，复诊，诊断“婴儿痉挛症”收住院。

入院初，考虑已获得的临床效果以及患儿的年龄因素，给予托吡酯初始治疗12天，抽搐表现无明显减轻，药物剂量增加至2.2mg/kg·d，患儿抽搐情况仍无好转，于是联合抗癫痫药物丙戊酸钠（VPA）。起始剂量14mg/kg·d，应用11天，抽搐症状仍无明显改善，遂将丙戊酸钠加至20mg/kg·d托吡酯加至2.7mg/kg·d，患儿抽搐症状仍无改善。经会诊，于入院第23天，加用ACTH（1U/kg）治疗6天后，抽搐症状完全控制，继续使用至18天，患儿动态脑电图显示正常，ACTH疗程结束好转出院。

2 分析讨论

2.1 治疗IS药物种类的选择 婴儿痉挛症是一种复杂型癫痫综合征，缺乏疗效确定的药物，抗癫痫药物的选择为经验性尝试。美国于2010年制定《婴儿痉挛症治疗指南》［3］，论述促肾上腺皮质激素对于大部分IS患儿有效，氨已烯酸或许有效，但该药对于复杂型结节性硬化的婴儿痉挛症患儿效果并不确定；同时临床也缺乏足够的证据确定苯二氮卓类、苯巴比妥、丙戊酸钠等对婴儿痉挛症的疗效。我国《新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识》［4］推荐ACTH为IS患儿治疗的首选单药，一线治疗单药为ACTH、托吡酯、泼尼松、氨己烯酸、VPA。然而ACTH、VGB在国内药源寻找困难，且患儿年龄为7月龄，遂给予托吡酯作为患儿初始抗癫痫治疗。托吡酯使用12天，加量至2.2mg/kg·d，患儿抽搐症状无任何好转，遂加用治疗IS国内专家共识中推荐的丙戊酸钠。药物的联合使用方面，VPA的抗癫痫机制可能是通过增强GABA的合成或其代谢来增强GABA的抑制作用，而托吡酯的作用机制可能涉及阻断Na离子通道、增加GABA对其受体的激活频率及降低AMPA受体活性三个方面。从作用机制推导，二者联合用药有协同作用。该患儿VPA起始剂量14mg/kg·d，联合用药11天，丙戊酸钠加至20mg/kg·d，托吡酯加至2.7mg/kg·d，患儿抽搐依然没有好转。于入院第23天，联合ACTH治疗。在2004年美国IS共识［5］、2012年AAN+CNS的IS药物治疗指南［6］及我国《新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识》中，均推荐ACTH为治疗IS的首选治疗药物。患儿以1U/kg剂量使用6天，抽搐症状完全控制，使用18天，动态脑电图显示正常。于ACTH疗程结束后好转出院。

2.2 抗癫痫药物的剂量选择 患儿在治疗前期，经验性使用托吡酯与VPA联合抗癫痫治疗，用法用量、给药方法执行正确，但无明显疗效。关于ACTH的使用剂量，国际上不同国家不同时期的指南均有推荐。2004年美国婴儿痉挛症共识［5］依据临床表现（抽搐症状缓解、发作间期脑电图背景活动高度失律特征表现消失），进行ACTH在剂量上的选择。该药对抽搐症状的控制不是逐渐发生，而是呈现“全或无”的特点，推荐促肾上腺皮质激素使用即要达到最大有效剂量，并维持最大剂量持续治疗2周，对治疗效果进行评估。根据2010年美国IS共识［3］中数据统计，促肾上腺皮质激素20～60U/kg·d应用2周，有58%～76%的病例抽搐发作停止，58%～89%的患儿脑电图高度失律表现消失。而之后越来越多的报道论证小剂量使用ACTH与大剂量相比有着相似的疗效，2012年AAN+CNS的IS药物治疗指南推荐小剂量，短疗程［6］。ACTH的小剂量范围各地不一，日本3～14IU/d，美国80IU/d，芬兰18～36IU/d［5］。国内的ACTH开始为1U/kg·d，如惊厥控制继续使用2周；若2周后疗效不明显，改为2U/kg·d，再用2周，总疗程不超过4周［4］。该患儿按照国内方案，起始使用ACTH 9U静滴qd（1U/kg），加至5%葡萄糖250mL中持续静脉滴注大于6小时。使用6天，抽搐症状完全控制，使用18天，患儿动态脑电图显示正常，证明ACTH小剂量及使用疗程对患儿有良好的治疗效果。

2.3 抗癫痫药物的药学监护ACTH作为肾上腺皮质激素的促激素，长期应用会产生与糖皮质激素类似的不良反应，监护需贯穿于整个用药过程中。对于ACTH治疗IS的不良反应，Partikian等［7］曾对130例患儿进行回顾性观察，报道其主要的不良反为短期内体重明显增加及血压明显增高，绝大部分病例可耐受，并且副作用会随着药物撤除而消失。因此，在临床用药监护时除每日严格记录患儿痉挛的发作次数、发作频率、发作形式以观察ACTH治疗效果，需注意在用药前、中、后进行血压、血糖监测及行心电图检查。该患儿用药期间有一过性血压偏高，用药结束后血压持续稳定，未用降压药物干预治疗。另外，感染也是ACTH使用过程中常见不良反应，需注意预防。ACTH长期使用可能致水钠潴留与失钾，需定期监测血电解质，并嘱家长喂养时补充富含钾的水果如橙汁、香蕉等。

3 总结

婴儿痉挛症为一种复杂型癫痫综合征，缺乏疗效明确的药物，药物的选择大都为经验性尝试。托吡酯与VPA常是首选的药物。此外，维生素B6依赖症也可诱发婴儿痉挛症，予大剂量维生素B6静滴则症状缓解，可资鉴别。根据该患儿治疗反应，ACTH以1U/kg小剂量即取得良好效果，结合指南规范，推荐应用小剂量ACTH作为IS的治疗方案。ACTH在临床使用过程中牵涉多个药物不良反应监护点，临床药师可在其中发挥作用，确保临床安全用药。