遗传因素对认知老化的影响

雷鹏举缑丽霞陈天龙贾双琴韩江闫振录

1.甘肃医学院，甘肃 平凉744000；2.天水市第二人民医院，甘肃 天水741020

认知能力老化是个渐进过程，随着年龄增长，认知功能逐渐老化。目前，全球老年人口数稳定增长，特别是在低、中经济收入国家，如中国和印度［1］。与年龄相关的认知障碍，不仅对医保和社会福利系统，而且对社会经济的可持续发展都构成了巨大的挑战［2］。认知老化的表现包括从正常的、与年龄相关的认知功能衰退到轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），再到完全痴呆。阿尔兹海默病（alzheimer’s disease，AD）是老年人中最常见的痴呆形式。60岁及以上人群中，痴呆总体流行率约为6%～8%，60岁之后，痴呆的发生率每5～7年就会增加一倍［3］。据估计，2015年全世界有近4700万痴呆症患者，预计到2030年痴呆患者人数将达到7470万，到2050年将达到1.315亿人。20世纪80年代以来，世界各地特别是北美开展了大量以社区为基础的老年人群研究，重点是认知老化和痴呆症［4］。一些从20世纪60和70年代开始的重点以代谢疾病和心血管疾病为主的研究已经转向认知老化和痴呆表型的研究方面［5］。这些长期研究从生命过程的角度很好地揭示了多种因素对认知过程和痴呆的影响，有助于我们认识认知老化的渐进过程。

基于人口资料的研究表明，早期教育程度、社会经济状况、中年工作的复杂性和社交活动（社会、身体和精神刺激活动）、某些性格特征、抑郁等对老年认知表现有显著的影响［6］。遗传因素如载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等位基因多态性可能与一些智力和/或心理社会因素相互作用，影响认知衰老的表现类型。

1 认知老化的生命全过程研究方法

生命全过程研究认为，生物因素、身体因素、心理环境因素对整个寿命周期的各个环节都有影响，也决定了人在晚年患某些慢性病的风险（如癌症、心血管疾病和痴呆）［7］。这种研究方法要求有一个在生命周期中暴露到对健康结局影响最大因素的确定时间窗，并且确定在寿命期内这些因素的累计暴露是否对晚年的健康结局有交互影响（协同、叠加或倍增作用）［8］。因此，从生命全周期看，老年的认知表现并不是由生命周期中的某一个时间段的风险因素暴露决定的，而是遗传易感性、生物因素、整个生命周期中的心理社会环境因素等相互作用的结果。

2 与认知老化相关的遗传易感性

淀粉样前体蛋白（APP）前叶素-1（presenilin-1）和前叶素-2基因的突变导致早期发病的家族性AD，但此类病例仅占所有AD病例的3%［9］。晚期发病的散发性AD占AD病例的绝大多数，是由遗传和环境因素以及这些因素在生命全过程中的相互作用决定的。

ApoEε4等位基因是目前比较肯定的唯一一个与散发性AD相关的遗传因子。ApoEε4等位基因携带者，AD的发病年龄提前3～4年［10］。虽然ApoEε4等位基因的风险效应会随着年龄的增长而降低，但是AD的风险随着ApoEε4等位基因数量的增加而增加［11］。大约有15%～20%的AD是由携带ApoEε4等位基因引起的，但支持ApoEε4等位基因与MCI或非痴呆认知障碍的证据仍然不足。循证研究表明，ApoEε4等位基因对正常衰老过程中的认知功能确实有影响，但其影响相对较小，并且只是特定在某些认知领域，如周期记忆和执行功能［12］。ApoEε4等位基因主要与早期痴呆引起的早期认知下降有关［13］。这与循证分析结论“ApoEε4等位基因与从MCI向AD进展的风险增加有关”一致［14］。

与心电代谢危险因素相关的候选遗传基因也与衰老过程中的认知表型相关，如血管紧张素转换酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）基因、胆固醇-24-羟化酶（cholesterol-24-hydroxylase）基因、脂肪和肥胖相关的FTO（fat and obesity-associated，FTO）基因以及胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）基因等［15］。全基因组关联研究也已经确认了多种易感性位点或变异，这些易感性位点或变异可能与AD的高风险有关［16］。尽管ApoEε4位点以外的多基因风险评分可能有助于改善MCI和AD的风险预测，但它们与晚年认知障碍的关系相对较弱［17］，还需要深入研究。

3 多种智力因素的累积效应对认知老化的影响

多学科研究表明，在生命周期中的各种智力、心理和社会因素，如早期教育经历、社会经济地位、从事工作的复杂性、某些人格特征和晚年丰富的社会活动等都与老年的认知障碍和痴呆风险有关［18-20］。生命中不同的智力或心理社会因素都是相互关联的，对认知老化的影响可能是累积的。事实上，一些用生命历程方法进行的基于人群的研究表明，在生命周期内，各种认知储备增强因素（如早期教育、中年工作的复杂性和晚年丰富的社会活动）的累积与较高的认知功能和较低的老年痴呆风险相关［20］。英国医学研究委员会的认知功能和老龄化研究表明，无论在中年还是晚年，积极的认知生活方式（如高教育水平、中年的职业复杂性和老年频繁的社会参与度）都有利于认知功能的维护和减少痴呆的风险［21］。两项75岁及以上人群研究的Kungsholmen项目显示，包含三个组成部分（即身体、社会和心理）中的一个以上的活动似乎比只从事一种活动更有利于降低痴呆风险，这是累积效应的另一个证据［22］。需要注意的是，不能排除由于痴呆症有较长的潜伏期（约20～30年），所以在大多数随访研究中观察到的关联可能受到未知的其他因素或反向因果关系的影响［23］。

4 遗传易感性与智力因素对认知老化的相互作用

流行病学研究表明，某些智力或心理社会因素可能与遗传易感性（如ApoEε4等位基因）相互作用，影响认知老化过程［23-29］。即智力因素对衰老中认知表型的影响可能因遗传易感性不同而不同。研究表明，ApoEε4等位基因可能会放大与中年心理、社会因素（如身体不活动和认知不活动）相关的痴呆和认知障碍的风险，从而使具有这些因素的人更容易患痴呆和认知障碍［24］。另一方面，智力或心理社会因素，如早年教育程度高、晚年积极参与丰富的社会活动、锻炼、精神刺激活动，可减少由于ApoEε4等位基因而增加的痴呆风险［25］。ApoEε4等位基因携带者中，丰富的社会活动与认知能力下降风险降低之间的关联比非携带者更强［26］。基于人群的前瞻性研究表明，中年时的认知活动和规律的体育活动与较低的老年痴呆和认知能力障碍有关，其中，ApoEε4携带者的保护作用较弱［27］。ApoEε4等位基因可能会改变抑郁、痴呆和认知能力下降的关系，抑郁和ApoEε4等位基因携带者的认知能力下降和痴呆风险显著增加［28］。队列研究表明，丧偶或中年离婚可能与ApoEε4等位基因相互作用，显著增加晚年认知障碍和痴呆的风险［29］。研究表明，遗传易感性可能与其他因素相互作用，影响晚年的认知表型。

某些脆弱性人格特征可能与遗传或环境因素相互作用，放大晚年认知功能的有害影响。外向性和神经质可能会改变ApoEε4等位基因与认知能力下降和AD的关系；某些个性特征（如神经质、外向性和开放性）对陈述性记忆的影响由ApoEε4等位基因调节，ApoEε4等位基因可以放大非开放性格与差的情景记忆和语义记忆间的关联［30］。ApoEε4非携带者对复杂认知活动的认知获益大于ApoEε4等位基因携带者［31］。巴尔的摩的一项老龄化纵向研究项目对开放性性格的ApoE ε4等位基因携带者与AD风险间的相互作用进行了研究，性格开放对ApoEε4等位基因携带者是具有保护性的［32］。研究表明，ApoE基因型和性格在认知老化中的相互作用可能因队列有所差异。探索个性特征与遗传易感性之间的相互作用可能有助于确定老年人是否具有快速认知衰退和痴呆的风险，有助于早期干预。

5 小结

随着全球人口的迅速老龄化，认知障碍和痴呆症作为老龄化过程中的主要认知障碍，给社会带来了巨大的经济和社会负担。流行病学研究从生命历程的角度提供了充分的证据，表明多种因素与认知老化相关，其中遗传易感性也起着一定的作用。结合遗传易感性开展不同人群中多模式干预方法对延缓认知衰退和痴呆临床发作方面的研究将有助于实现健康老龄化的总体目标，尤其是在健康大脑老龄化方面，将减轻老龄化社会中由认知障碍造成的巨大经济和社会负担。

3" 纸书="108"/>参考文献

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