中医补气活血通络法治疗糖尿病周围神经病变的研究进展*

赵丽娜， 高雅楠， 马国库

廊坊市中医医院内分泌科(河北廊坊 065000)

中医称糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)为消渴病痹症，是最常见的糖尿病并发症之一，其发病率在50%以上[1]，在糖尿病的并发症中发病率和病死率均较高[2]。DPN的发展是一个缓慢的、渐进的过程，早期有腿脚麻木、疼痛、异常出汗等症状，部分分型的DPN患者后期感觉减弱甚至消失[3]，继而出现足部溃疡、坏疽，严重时可能导致截肢[4]。因此，DPN的早期诊断和治疗十分重要[5]。目前DPN的治疗主要依靠西医，常用的治疗药物有福辛普利钠片、贝那普利、依那普利等降低血管阻力药物，荃糖还原酶抑制剂和尼莫地平、甲钴胺等神经修复药物[6]。但由于DPN的发病机制不明确，目前所有的治疗方法均非特异性治疗，只能达到治标的作用，且西药价格昂贵，不良反应大，因此以中医补气活血通络法治疗此病已逐渐成为研究热门。本文对DPN的病因、诊断、中医补气活血通络法治疗DPN的优势和研究进展进行介绍。

1 DPN

1.1 DPN的病因 DPN能够引起广泛神经系统包括脊神经、颅神经、神经元和神经血管损害，对施万细胞(Schwann cells，SCs)的损害尤其严重[7]。DPN的发病机制复杂，目前普遍认为代谢紊乱、血管病变、氧化应激、神经营养因子缺乏等因素在DPN的发病机制中起重要作用[8]，而导致生理改变的主要原因是糖尿病患者体内持续的慢性高血糖[9]。

当患者体内的血糖没有得到有效的控制而持续偏高时，神经组织中的蛋白质容易发生糖基化反应，生成大量的糖基化终末端产物(advanced glycation end products，AGEs)，干扰蛋白质的合成，造成神经传导障碍和代谢紊乱；同时大量AGEs会引起血管发炎病变，造成血液循环不畅，对视网膜、肾脏、神经等组织和器官造成损害[10]。通过对氧化应激和血管异常与DPN的患病率之间的关系进行分析，并研究两者在DPN预后中的作用，结果发现氧化应激和血管异常对糖尿病患者是否患DPN有着显著影响[11]，并且能够引起局限性神经受累，造成DPN的发生和发展[12]。慢性高血糖会引发机体的氧化应激[13]，氧化应激诱导内质网腔内产生未折叠的和错误折叠的蛋白质，这些蛋白质在内质网腔内堆积，当达到一定浓度而未被清除时，内质网腔内的蛋白稳态被打破，引发内质网应激，促凋亡信号通路被激活[14]，神经元开始凋亡，诱发DPN。SCs对糖浓度非常敏感[15]，持续的血糖偏高会引起SCs损伤，导致神经传导速度降低、轴突萎缩和轴突再生受损，这是引起DPN的主要原因之一[16-17]。一项体内研究表明，内质网应激在糖尿病前期和1型糖尿病大鼠DPN的发病机制中起着关键性作用[18-19]。此外，在持续的高血糖状态下，T细胞会产生多种细胞因子，对神经元和神经胶质细胞有毒性作用，引发炎症反应，导致脱髓鞘改变[20]。分子生物学研究发现，DPN患者及相关动物模型的周围神经微血管中炎性细胞因子表达异常[21-22]。神经营养因子(neurotrophin，NT)是维持神经元正常功能的重要因素，其中，神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)、NT-3和NT-4、NT-5对周围神经元的发育和维持非常重要，这些神经营养因子能有效改善神经退变[23]。NT及其相关神经肽和受体的缺乏会引起DPN。

从中医的观点来看，总结起来DPN的发病机制主要有以下4个方面[24]：(1)糖尿病大多由气虚引起，随着病程延长，阴虚烧伤体液和血液，导致空虚发热，血液黏度增加，最终造成血瘀以及通道堵塞，属阴虚血瘀证；(2)摄入过多的脂肪和糖含量高的食物导致脾胃虚弱，湿气积聚，二者协同作用引发DPN属湿热阻络证；(3)由于肝、肾营养不良引发肝肾亏虚证；(4)阴虚导致阳虚，产生内冷，导致微血管凝固，属气虚血瘀证。上述4个方面引起气血和血液向肌肉和肌腱的周边流动减少，进而导致DPN；这与现代医学认为的代谢紊乱、血管病变和神经营养因子缺乏引发DPN的机制相似。中医认为胰腺属“脾”的范畴，提出DPN的发病机制与肝、脾和肾脏功能有关[25]。脾为后天之本，主运化；肾为先天之本，主骨生髓。糖尿病患者由于脾脏功能障碍，出现气血阻滞而导致肝肾气血亏损，长此以往造成经络阻滞[26]，因此中医认为脾肾亏虚是形成此病的根本原因。

1.2 糖尿病周围神经病变的临床表现 DPN涉及脊神经、颅神经、植物神经[27]，常见类型有远端对称性多发性神经病变、痛性神经病变、自主神经病变等。不同分型的DPN具有不同的临床症状。超过50%的DPN患者没有显著症状，由于脚部受伤引起神经病变进而无知觉是患者下肢截肢的主要原因[28]。临床诊断发现，DPN患者的下肢神经损害比上肢更为严重，并且神经损害大都以轴索损害为主[29]。远端对称性多发性神经病变是最常见的病变，临床症状主要表现为感觉神经症状，比如疼痛、麻木、足部发凉发胀等，而运动神经症状较轻。痛性神经病变占DPN的20%以上[30]，患者有持续疼痛、针刺样或切割样疼痛、轻触疼痛和痛觉过敏等症状，严重时可致残[31]。其他类型的DPN还包括：近段运动神经病变，多见于一侧下肢近端疼痛，或伴随肌无力和肌肉萎缩；局灶性单神经病变，主要为单颅神经或脊神经病变；非对称性的多发局灶性神经病变，病变同时累及多个单神经；多发神经根病变常见于腰部；自主神经病变可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统，并可能伴随体温、泌汗异常和神经内分泌障碍[27]。

中西医对DPN的临床诊断主要包括以下几个步骤：(1)糖尿病的诊断；(2)神经病变的诊断；(3)临床表现与DPN的症状相符；(4)神经病变与糖尿病关系的确定[32]。对于DPN治疗方案的确定，前提是准确地诊断病例所属的类型。在诊断DPN时，首先必须确诊患者是否患有糖尿病，并且明确神经病变是伴随糖尿病发生还是在糖尿病之后出现；其次，由于引起神经病变的原因复杂，不能仅通过患有糖尿病而轻易地确诊为DPN，需根据临床表现和病理检查排除其他原因引起的神经病变后才可确诊；最后对患者的DPN进行分型，以选择适合的治疗方案[33]。临床实践中，典型的病例诊断较容易，主要通过患者的症状和体征测试进行诊断；对于复杂的和未出现显著临床症状的病例，除了病例病史和体征测试诊断，必要的时候可进行神经功能测定等辅助检查。

2 DPN的治疗方法

2.1 常见的治疗方法 DPN的病理改变主要为轴索损害和轴突变性，因此西医治疗时在控制血糖的基础上根据患者DPN的发病机制和分型不同采用针对性的方法进行治疗。针对代谢紊乱，目前已研发出醛糖还原酶抑制剂来抑制糖基化终末端产物的形成，但由于疗效和安全性受到质疑，目前已停止使用或尚未进入临床使用阶段；针对氧化应激可使用抗氧化药物α-硫辛酸，通过药物抑制氧化应激状态，以改善DPN的症状；对于神经营养因子缺乏的患者使用甲钴胺改善神经营养，促进神经营养因子合成。此外配合其他改善神经微循环和代谢紊乱的药物进行辅助治疗，对缓解症状、加速神经传导有一定效果[34]。

2.2 中医补气活血通络法治疗糖尿病周围神经病变 目前临床治疗DPN多使用西药，但西药疗效不显著、不良反应大等缺点使其应用受到限制，并且西药价格昂贵，大多数患者因此背负上沉重的经济负担甚至放弃治疗。中医药对治疗DPN有独特的优势，能明显缓解症状，促进神经和血液循环[35]。中医认为肾虚血瘀是导致高血糖和DPN的根本病因[36]，从中医的角度看，DPN的病机特点为“气阴两虚为本，痰浊瘀血痹阻脉络为标”[37]，若仅仅补气养阴，则会造成血瘀；若只活血通络，则耗损正气，因此中药治疗该病时遵循“重则防标，缓则治本”的原则，以补气养阴和活血化瘀相结合，同时以舒经活络的方法进行辅助治疗，达到标本兼治的效果[38]。在确诊后，中医针对不同的症状对患者DPN的证候进行诊断和辨证论治。对于血瘀证患者，治疗时以活血通络为主；对于气虚、阴虚、阳虚的患者治疗时以补气养阴为主；对于肝肾亏虚的患者主要采用滋补肝肾的方药；对于寒凝、湿热引起DPN的患者则采用驱寒、清热和活血通络的方法进行治疗[39]。黄芪补气固表，具有益气活血、养阴通络的功效；丹参、川芎、赤芍活血化瘀，理气镇痛；地龙、水蛭、牛膝、延胡索通行经络；甘草调和诸药。此外，气虚明显者加补气补血药党参，阴虚明显者加滋阴补虚药石斛、五味子、女贞子和白芍，气滞明显者加行气药柴胡、木香和香附，寒凝明显者加温里药桂枝和散寒药细辛，痰湿明显者加化痰除湿药天南星和苍术，诸药合用，能够更好地发挥益气活血通络之功效[40]。

中医补气活血通络法能够在镇痛的同时扩张血管，改善血液黏稠度[41]，用此方法治疗DPN具有活血化瘀、补肾益气、祛风通络等多重疗效，内服的同时加以针灸、推拿等辅助疗法，能够明显改善足部麻木、疼痛等症状[42]。临床数据表明，中医活血补气通络法治疗DPN均取得了较好的疗效[43]。例如孙晔[44]对34例DPN患者用胰岛素配以补气活血通络中药黄芪50 g、党参20 g、淫羊藿15 g、地龙10 g、木瓜20 g、川芎15 g、水蛭8 g、乌梢蛇、赤芍各15 g、桃仁10 g、红花15 g、葛根、生地各20 g，1剂/d，连续服用2个月进行治疗，总有效率达到88.9%；付婷婷等[45]通过益气活血通络法联合参芪复方颗粒治疗此病，结果显示治疗后中医症候评分显著降低，总有效率显著高于对照组；戴云[46]在常规治疗基础上加入益气活血通络汤辅以治疗，患者治疗总有效率达到92.5%，治疗前后运动神经传导速度和正中神经感觉传导速度差异有统计学意义，表明该方法不仅能改善临床症状，同时能够有效改善神经传导功能，提高神经传导速度。岳国荣等[47]自拟补气活血通痹汤以黄芪为君药，川穹、何首乌、鸡血藤、赤芍为臣药，红花、桃仁、地龙、蜈蚣、僵蚕为辅药，联合穴位注射甲钴胺治疗DPN，治疗组总有效率高达92%，与对照组常规用药的72%相比明显提高。龚腾芬[48]自拟益气活血通络方，由黄芪、当归、生地、山茱萸、淮山药、茯苓、泽泻、丹皮、葛根、怀牛膝、白芥子、桃仁、红花、地龙组成，结合西药二甲双胍和瑞格列奈片治疗DPN，服用14剂后患者已无明显乏力感和下肢麻木感，服用28剂后麻木消失且无明显不适，餐后2 h血糖为8.7 mmol/L，与保守治疗的12.1 mmol/L相比血糖控制更有效；肌电图显示左下肢胫神经和腓神经传导速度分别为40.6和37.5 m/s，与保守治疗的35.6和34.2 m/s相比神经传导速度改善更为理想。

3 展望

目前对于DPN的发病机制尚不明确，西医治疗起效慢，不良反应大且价格昂贵。采用中西医结合的疗法，在西医治疗的基础上加以中医补气活血通络法，不仅可以提高疗效，而且能够明显改善神经传导功能，临床应用安全有效，为DPN的临床治疗提供了新思路，值得临床推广应用。