化疗相关脑损伤的影像学研究进展*

刘希垄， 许乙凯

南方医科大学南方医院影像中心(广东广州 510515)

化疗是癌症治疗的最基础方法，系统性的辅助化疗能够显著提高患者的生存期。虽然血脑屏障对化疗药物具有一定的保护作用，但许多药物能够直接或间接地通过血脑屏障，导致中枢神经系统毒性，从而引起化疗相关的认知障碍(chemotherapy-related cognitive impairment， CRCI)，即“化疗脑”。CRCI是指部分癌症患者在化疗中或化疗后出现认知功能下降，如记忆力、学习能力、推理及执行能力下降等[1-3]。国际认知和癌症小组(International Cognition and Cancer Task Force， ICCTF)报道称13%～70%接受过化疗的癌症幸存者会出现不同程度的认知功能障碍，16%～75%的患者在治疗过程中会出现中到重度的认知功能障碍，35%的患者在治疗后数月、甚至数年内这种损害还一直持续存在[4-5]。虽然对于CRCI的研究主要集中在乳腺癌患者[6-8]中，但在其他非中枢神经系统肿瘤中也有相应报道，如结直肠癌[9-12]、睾丸癌[13]、卵巢癌[14-16]、前列腺癌[17]、肺癌[18-19]、淋巴瘤[20]及多发性骨髓瘤[21]等。由于CRCI影响癌症幸存者的日常生活，引起了国内外学者的广泛关注，已经有很多研究报道了CRCI的神经影像学改变。本文将对非中枢神经系统癌症患者的神经影像学研究进行综述。

1 基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)

目前脑的结构成像技术中，MRI具有高的空间分辨率，可从任意方位扫描个体的全脑，因此MRI能够对脑区进行非常精准的定位，并进行精确的定量测量。VBM是一种完全自动化处理，能够定量测量局部脑灰质密度及体积。因此，VBM技术是一种全面、客观、无偏倚的脑结构影像分析技术，能够高度敏感地、可靠地测量局部脑组织改变。在对CRCI的早期队列研究中，McDonald等[22]研究发现乳腺癌患者在接受化疗前患者的脑结构和健康对照组之间并无显著差异，然而在接受化疗后1个月，患者的双侧额叶、颞叶(包括海马区)、小脑及右侧丘脑的灰质密度减少，1年后，只有部分脑结构恢复正常。随后，de Ruiter等[23]对于接受辅助化疗的乳腺癌幸存者的远期效应进行研究。T1-VBM的研究表明，与未接受化疗的患者相比，接受辅助化疗的患者中脑后部的灰质体积减少，其中包括左侧后顶叶、双侧楔前叶、左枕叶和双侧小脑(主要是左侧小脑半球)。在最近的横断面研究结果显示，不仅仅是乳腺癌患者，其他类型的非中枢神经癌症患者在接受化疗后也会导致脑结构的异常(皮层表面积、皮层厚度)[24]。目前，对于化疗后脑结构损伤的研究最一致的区域是在额叶、颞叶以及海马，主要表现为皮质体积和厚度的减小。然而，其他脑区域的结构改变就存在着一些细微差异，这可能与样本的选择和不同的化疗方案有关。此外，关于化疗后脑结构变化的持续时间存在一些分歧。虽然一些研究显示，随着时间的推移，部分区域脑结构异常会恢复，但其他研究却显示持久存在。这些差异可能至少部分是由于研究方法、研究设计、不同的治疗方案以及人群特征等差异造成的。因此，还需要进一步的大量研究来证实化疗后脑结构的变化。

2 弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI是另一种重要的基于MRI的结构工具，可以在活体内观察白质纤维的连接、走行分布及完整性，从微观领域来评估组织结构的完整性。临床上常用的参数有部分各向异性(fractional anisotropy，FA)和平均扩散率(mean diffusivity，MD)。FA是指弥散的各向异性部分和弥散张量总值的比值，它能够反映体内的轴突微结构。FA值的取值在0～1之间，更接近1的值表示纤维方向的均匀性更高，这表明白质完整性更高。MD反映分子整体弥散水平和弥散阻力的整体情况，它只表示弥散的大小，而与弥散的方向无关。此外，其他常见的DTI参数如：径向扩散(radial diffusivity，RD)用于测量垂直于主扩散方向的扩散率，轴向扩散(axial diffusivity，AD)用于测量与主扩散方向平行的扩散率。虽然这些参数测量的基本原理很复杂，但是FA降低和MD值升高反映了神经纤维束的微结构受损，脑白质完整性的破坏，而轴突损伤可导致AD值降低，髓鞘损伤会导致RD值的升高。因此，DTI可以用于评价非中枢神经系统癌症患者大脑白质纤维及纤维束的改变，特别是白质的微结构改变。Deprez等[25]详细回顾了DTI在CRCI中的应用研究，横断面及纵向DTI研究均发现在认知功能重要的白质区域中存在着微结构异常。例如，Deprez等[26]通过对16例化疗后乳腺癌患者的DTI前瞻性队列研究发现，化疗后3～4个月患者脑内放射冠、胼胝体、额顶叶及枕叶脑白质纤维束的FA值显著下降，并且这些区域的FA值改变与注意力和语言记忆分数具有显著相关。然而，最近的前瞻性乳腺癌DTI研究基于ROI分析的结果显示在上纵束和皮质脊髓束区域存在的白质完整性降低[27]。最近，国内学者Mo等[28]通过19例亚洲乳腺癌患者与11例健康对照组的前瞻性研究发现，乳腺癌化疗后患者的记忆力比对照组下降，DTI研究显示两组在穹隆和上额枕束中具有显著差异。总之，DTI研究表明非中枢神经系统癌症患者化疗后脑白质DTI的参数异常与认知功能相关，并且某些区域可能更容易受影响，如胼胝体、上、下纵束、上额枕束及放射冠等。长期随访研究显示这种白质损伤会随着时间推移而持续存在[29]。另外，DTI研究还存在一些局限性，例如部分容积效应和交叉纤维问题。因此，今后可能需要更先进的弥散磁共振技术来揭示化疗后白质损伤的可逆性，以及长期或迟发的白质损伤。

3 基于血氧水平依赖的功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)

fMRI是目前研究人脑功能活动的主要方法之一。它是通过分析BOLD信号的时间序列特征以检测特定脑区的功能特点和不同脑区的功能获得的相互关系。值得注意的是，60%～80%的能量是供给大脑在静息状态的神经细胞之间的信号传递即脑功能活动，而由于任务或刺激所致能量消耗的增加还不到1%。因此，静息态磁共振脑功能成像研究不仅有助于任务态磁共振脑功能成像结果的解释，更是对大脑活动的本质和规律的探索有着重要意义。近些年来，多任务fMRI和静息态功能MRI技术已广泛应用于认知和癌症研究。Bromis等[19]通过比较24例化疗后预防性全脑照射前的小细胞肺癌患者与14例健康对照组的静息态磁共振脑功能成像研究，发现化疗后存在着潜在的脑网络功能连接中断，包括默认网络、感觉运动网络和任务正激活网络。Vardy等[30]比较44例接受化疗后存在认知障碍的乳腺癌患者、52例化疗后无认知障碍者及30例未接受化疗的乳腺癌患者的fMRI研究，发现随着记忆任务难度的增加，所有乳腺癌幸存者在额叶及顶叶区域的激活增高；接受化疗且有认知功能损害的比没有认知功能损害的乳腺癌幸存者在额叶的激活程度要更高，但这只能在最难的任务条件下才能观察到。同样地，卵巢癌中也有类似的研究显示[15]，在fMRI的N-back任务中(1/2/3-back>0-back)， 实验组比健康对照组在左侧额中回和左侧顶下小叶中的激活降低。总之，这些研究表明化疗可以导致非中枢神经系统癌症患者脑区激活性和脑网络功能连接的改变，特别是额叶、颞叶、后扣带回皮层的激活性改变以及背侧注意网络和默认网络的连接改变[18]，并且这种脑网络功能连接的改变与认知功能损伤密切相关。纵向研究显示，脑区激活的改变与结构恢复模式相似，随着时间的推移，部分脑区在化疗后1年可以观察到脑功能部分恢复，然而，也有一些脑区的改变在很长一段时间内是不可逆的。

4 磁共振动脉自旋标记灌注成像(arterial spin labeling，ASL)

ASL是使用特殊设计的脉冲序列将流入组织的动脉血质子标记为内源性示踪剂，无创性地检测脑组织内血流灌注情况的磁共振成像技术。ASL是一种非侵入性的，并且能够重复使用的技术，因此可以纵向观察患者的CBF变化。目前，常用的ASL技术有连续式标记(continuous ASL，CASL)， 伪连续式标记(pseudo continuous ASL，PCASL)和脉冲式标记 (pulsed ASL，PASL)。Nudelman等[31]应用PASL技术纵向观察乳腺癌患者化疗前后脑血流灌注的变化。其研究显示，在化疗前基线时不同组间CBF无显著差异。然而，接受化疗后1个月，化疗组患者的CBF较治疗前具有显著增加；接受化疗的实验组比对照组在右侧中央前回的CBF显著增加。这种灌注增加与基线总体神经心理表现呈负相关，但与额叶灰质密度降低无关。然而，额叶灰质密度的降低又与双侧额顶叶的灌注减少有关。这些发现表明化疗与脑灌注改变有关，化疗相关的脑血流变化可能是由于化疗引起的细胞、血管和组织损伤后的组织代偿机制所致。因此，这表明化疗诱导的认知功能障碍存在着多种机制参与其中，今后的研究应结合脑灌注和结构的改变，并且观察其随时间推移的变化模式。

5 磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)

MRS是测定活体内某一特定组织区域代谢和生化变化以及化合物成分的唯一的无创技术。MRS在脑功能方面提供了另一个窗口，能够在活体内观察神经化学物的水平。MRS也能够对某些病理生理机制提供进一步见解，包括炎症和脱髓鞘[23，32]。Kesler等[32]通过19例接受化疗的乳腺癌患者与17例健康对照者的1H-MRS研究表明，在接受化疗的乳腺癌患者中前额叶mI和Cho水平显著增加，而NAA/Cho和NAA/mI水平相应降低。Kesler等[32]发现乳腺癌组的执行功能和记忆力降低，但值得注意的是，两组受试者的主观记忆能力与代谢物mI和Cho水平都具有相关性。这表明化疗可能会引起额叶皮层的神经胶质功能、神经元密度或轴突密度变化。神经代谢物的变化可能与记忆障碍增加和认知储备降低有关。

此外，多模态磁共振成像研究可以对大脑的结构、功能以及代谢变化进行更加全面的评估，从而使人们对CRCI的神经生物学机制有更深入的了解。de Ruiter等[23]通过对乳腺癌幸存者的多模态磁共振研究(DTI、1H-MRS和VBM)，显示在顶后区MD值的增高与灰质容积减少相关。并且，在接受化疗组中，DTI参数与NAA和NAA/Cr呈负相关。因此，在今后的研究中有望将不同磁共振技术的优势相结合，进一步系统阐明非中枢神经系统癌症患者的CRCI脑影像学改变[33-34]。

6 展望

化疗所致的认知障碍可能持续数年，并严重影响受影响个体及其家人的生活质量。鉴于癌症患者的生存率不断提高，对于患者及医疗机构而言，了解其治疗的潜在长期不利影响是至关重要的。对于CRCI的探索是当今脑认知研究的一个重要领域。虽然化疗相关脑损伤的影像学研究已经取得了许多进展，但是仍然存在着许多问题有待进一步解决。结构和功能磁共振技术能够提供有关脑结构、脑血流、代谢和复杂的脑网络信息，这些研究对于CRCI的发病机制具有重要作用。然而，在相同的成像研究之间存在着一些不一致的结果，这可能是由于认知任务、化疗方案、人群特征、图像处理方法的差异所导致的。ICCTF为神经影像学方法以及临床、认知和生物标志物数据收集提供了建议[5]，这对将来的相关研究产生积极影响。由于CRCI的发病机制是非常复杂，尚不明确的，因此需要前瞻性、多中心、多变量、多模态的磁共振研究来进一步深入的阐明CRCI的脑结构及功能改变的潜在机制。这些信息应有助于今后改善对患病患者的支持，包括开发有针对性的药物以及认知康复和行为疗法。