四烯甲萘醌联合唑来磷酸治疗绝经后女性2 型糖尿病合并骨质疏松患者的临床疗效观察

付文君，李 珂

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，会造成机体骨组织细微结构受损，其特征为骨密度降低和骨量减少［1］。骨质疏松症是60 岁以上绝经后妇女中最常见疾病之一，对绝经后老年女性健康有着严重威胁［2］。唑来膦酸在治疗骨质疏松方面具有显著疗效，能够抑制机体骨吸收、抑制机体破骨细胞活性，属于双磷酸盐类第三代药物［3］。最新研究发现，维生素K2是必不可少的骨代谢调节剂，能够提高骨量、缓解骨痛，预防骨折发生的风险，治疗骨质疏松症［4］。四烯甲萘醌主要有效成分为维生素K2，是一种新研制成功的治疗骨质疏松症的药物［5-6］。本次研究采用四烯甲萘醌联合唑来膦酸治疗绝经后2 型糖尿病合并骨质疏松，探讨此种用药方案的临床疗效，旨在为今后治疗绝经后2 型糖尿病合并骨质疏松选择用药方案时提供一些科学参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2018 年4 月-2019 年4 月收治的82 例绝经后女性2 型糖尿病合并骨质疏松患者，分为2 组。对照组41 例，年龄63～77 岁，平均（70.8±15.8）岁，病程（3.41±1.34）年，空腹血糖（8.50±1.38）mmol/L，BMI（23.09±2.02）kg/m2，其中，口服降糖药22 例，注射胰岛素19 例。研究组41 例，年龄62～79 岁，平均（71.5±15.6）岁，病程（3.39±1.13）年，空腹血糖（8.52±1.64）mmol/L，BMI（23.39±1.78）kg/m2，其中，口服降糖药21 例，注射胰岛素20 例。2 组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。

1.1.1 纳入标准：所有患者均符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》糖尿病诊断标准并确诊为2 型糖尿病；所有患者经骨密度检测与同性别参照数据比较，T＜-2.5 诊断为骨质疏松，所有患者均诊断确诊为骨质疏松。所有患者均签署知情同意书。患者意识清晰，能配合完成各项检测；无认知功能障碍，与医护人员能够良好沟通、交流，患者依从性较好。

1.1.2 排除标准：存在影响骨代谢疾病者，恶性肿瘤、甲亢者，有严重肾、肝、肺、心等慢性疾病；糖尿病合并严重并发症者，如糖尿病病足、糖尿病肾病等；过敏体质者或对本次研究所用药物过敏，有精神、神经类疾病史，合并造血系统疾病，继发性骨质疏松，1 型糖尿病，1 年内注射过唑来膦酸者。

1.2 方法：2 组患者均控制饮食、给予健康教育和基础治疗。每次1 片碳酸钙D3，每日2 次，早晚口服；维生素D210 mg 注射液肌肉注射每2 周1 次，共治疗3 个月。研究组加入维生素K2（四烯甲萘醌）联合唑来膦酸治疗，四烯甲萘醌1 粒，每日3 次，饭后口服；唑来膦酸用法与剂量同对照组。静脉滴注0.9%氯化钠500 mL+唑来膦酸注射液5 mg，1 年注射1 次。2 组患者均治疗结束后3 个月（即治疗后6个月）回院接受复诊，对患者的骨代谢、骨密度、疼痛程度进行检查。

1.3 观察指标：①比较2 组骨代谢相关指标。采集治疗前、治疗后3 个月患者清晨空腹静脉血5 mL，取上层血清，对患者的骨代谢相关指标进行检测。使用全自动生化学分析仪及配套试剂盒，对血清中I型胶原C 末端肽（s-CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）、骨钙素（BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）采用酶联免疫吸附法进行测定。②比较2 组不同部位骨密度值。对2 组患者不同部位使用双能X 线骨密度测定仪于治疗前、治疗后3 个月各进行1 次检测，检测部位包括股骨颈、前臂、L2-4前后位。③比较2 组腰背部疼痛程度变化情况。使用视觉模拟评分法（VAS）对2 组患者腰背部疼痛程度于治疗前、治疗后1、3、6 个月各进行1 次评估。VAS 评分分值为0～10 分：7～10 分，疼痛程度较强，影响睡眠、食欲，疼痛难以忍受；4～6 分，疼痛尚能忍受，但影响睡眠；1～3 分，疼痛可以忍受，轻微的疼痛；0 分为无痛。④比较2 组不良反应。

1.4 统计学方法：数据应用SPSS 18.0 统计软件，计数进行χ2检验，计量进行t 检测，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者骨代谢相关指标比较：2 组患者治疗后骨代谢相关指标水平均有所改善（P＜0.05），且研究组改善效果更佳，研究组治疗后s-CTX、TRAP-5b水平均低于对照组，BAP、BGP 水平均高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2 组患者骨代谢相关指标比较（±s）

表1 2 组患者骨代谢相关指标比较（±s）

注：*与治疗前比较，P＜0.05；＃与对照组比较，P＜0.05。

2.2 2 组患者不同部位骨密度值比较：2 组患者治疗后各部位骨密度均有所提升（P＜0.05），且研究组提升幅度更大，研究组治疗后股骨颈、前臂、L2～4前后位骨密度值均高于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 2 组患者腰背部疼痛程度变化情况比较：2 组患者治疗后腰背部疼痛程度均有所缓解，且研究组疼痛程度较低，研究组治疗后1、3、6 个月的疼痛评分均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表2 2 组患者不同部位骨密度值比较（g/cm3，±s）

表2 2 组患者不同部位骨密度值比较（g/cm3，±s）

表3 2 组患者腰背部疼痛程度比较（分，±s）

表3 2 组患者腰背部疼痛程度比较（分，±s）

注：*与治疗前比较，P＜0.05

2.4 2 组患者不良反应比较：虽然研究组不良反应发生率高于对照组，但2 组比较差异无统计学意义（χ2=1.44，P＞0.05），见表4。

表4 2 组患者不良反应对比［n（%）］

3 讨论

糖尿病的代谢紊乱会导致人体蛋白质、糖、脂肪出现异常代谢，使微量元素和矿物质也处于紊乱状态，人体骨密度降低，骨吸收增加，形成骨质的元素减少［7］。在骨生长过程中，人体钙吸收也受胰岛素的间接调节，胰岛素参与人体的骨矿化过程［8］。此外，骨质疏松患病风险也因糖尿病患者钙代谢异常而有所增加。糖尿病患者血钙浓度降低、钙吸收减少，使甲状旁腺激素分泌增加，导致继发性甲状旁腺功能亢进，加大发生骨质疏松的风险［9］。

本研究在碳酸钙D3和胰岛素治疗基础上，给予对照组静脉滴注唑来膦酸治疗，给予研究组口服四烯甲萘醌联合静脉滴注唑来膦酸治疗，治疗前后对比发现，2 组治疗后骨代谢相关指标水平均有所改善，且研究组改善效果更佳，研究组治疗后s-CTX、TRAP-5b 水平均低于对照组，BAP、BGP 水平均高于对照组。表明四烯甲萘醌联合唑来膦酸治疗更能改善患者骨代谢指标，促进新骨生成，提高骨转化率，提升骨密度，抑制骨吸收，提高临床效果。分析机制可能为四烯甲萘醌联合唑来膦酸相互协同作用，进入体内迅速被骨组织吸收，进入破骨细胞，抑制产生淋巴细胞一氧化氮，抑制甲羟戊酸通路，抑制破骨细胞活性，抑制其他多种骨吸收激活因子，抑制白细胞介素产生的前列腺素E2分泌、合成，抑制破骨细胞介导的骨吸收，从而对骨吸收产生影响，达到治疗骨质疏松的作用。

本研究发现，2 组患者治疗后各部位骨密度均有所提升，且研究组提升幅度更大，研究组治疗后股骨颈、前臂、L2～4前后位骨密度值均高于对照组。表明四烯甲萘醌联合唑来膦酸可促进骨生成，改善骨代谢失衡，在多个环节发挥双向作用。分析原因可能是，其一，两种药物协同上调细胞外基质蛋白TSK、MATN2 的表达，参与SXR 介导的转录调节，最终发挥增加骨胶原聚集的作用；其二，骨钙素中的谷氨酸残基羧结合羟基磷灰石，同时化成γ-羧化谷氨酸残基，最终促进骨矿化。