盐酸羟考酮注射液用于术后患者静脉自控镇痛的回顾性分析

王维嘉，任立英，龚亚红，黄宇光

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1麻醉科 2手术室，北京 100730

疼痛是围手术期管理的重点及难点之一，尽管药物和技术不断进展，仍有部分患者经历术后中重度疼痛。对我国围手术期疼痛治疗以及管理现状的调查显示，术后患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)已得到广泛应用。PCIA中常用药物包括芬太尼、舒芬太尼等[1- 2]，可有效缓解术后疼痛，但同时也会带来恶心、呕吐等不良反应。盐酸羟考酮为半合成阿片类受体激动剂，临床上适用于中等程度以上疼痛的治疗，其注射液用于术后PCIA可安全有效地减轻术后疼痛[3-4]，但对于其镇痛效能尚无明确结论。本研究回顾性分析了2018年1月1日至6月30日北京协和医院麻醉科术后镇痛记录，评估了盐酸羟考酮注射液用于PCIA的镇痛效能及不良反应。

资料和方法

资料来源及分组检索北京协和医院麻醉科术后镇痛记录系统，选择手术日期在2018年1月1日至6月30日期间的全身麻醉下手术患者，根据镇痛泵中使用的阿片类镇痛药物将患者分为羟考酮组、舒芬太尼组和吗啡组。入选标准：术后使用PCIA，未合并使用局麻药或区域阻滞，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologist，ASA)分级Ⅰ～Ⅲ级，年龄≥18岁。排除标准：术后返ICU，无术后24 h随访记录，术前阿片类药物用药史。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

麻醉、镇痛方案及评估采用丙泊酚、芬太尼/舒芬太尼、罗库溴铵全麻诱导，气管插管后，术中采用静吸复合维持，术毕清醒拔出气管导管，并给予患者自控镇痛，PCIA参数设定：总容量为200～250 ml，无负荷剂量，背景量0～4 ml/h，单次剂量4～6 ml，锁定时间15～20 min，根据不同主治麻醉医师的习惯决定阿片类药物剂量、是否在PCIA药液中加入5-HT3受体阻滞剂，通常为昂丹司琼8～16 mg。术后72 h内常规给予非甾体类药物(帕瑞昔布40 mg 每日1次或氟比洛酚酯50 mg每日1次)术后辅助镇痛。术后24、36、48 h，由另一麻醉医生进行镇痛随访并评估。

提前终止镇痛的患者定义为：术后48h内数字模拟法评分(Numerical Rating Scale，NRS)≥3，但由于不良反应，需提前终止镇痛者。对于其他可完成镇痛的患者，分析其镇痛单资料，包括术后24、36、48 h镇痛药累计用量(等效吗啡剂量)，静息状态、下床活动时的疼痛评分、相应疼痛评分-时间曲线下面积(area under curve，AUC)以及不良反应，即术后48 h内是否出现过不良反应，包括恶心、呕吐、头晕。采集所有患者基本信息，包括性别、年龄、手术类型等临床资料。其中疼痛评分采用NRS，按镇痛效能吗啡∶羟考酮∶舒芬太尼=1∶1∶0.0001将阿片类药物剂量等效转换为吗啡剂量[5]。根据疼痛评分平均值-时间曲线与坐标轴所构成的多边形，计算AUC[6]。

统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析及Bonferroni校正；计数资料的组间比较采用卡方检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

各组一般情况比较共纳入136例患者，其中羟考酮组37例，舒芬太尼组56例，吗啡组43例；各组患者在性别(χ2=4.305，P=0.116)、年龄(F=0.276，P=0.759)、体质量(F=0.499，P=0.608)及手术类型(χ2=16.220，P=0.093)方面差异均无统计学意义(表1)。

各组疼痛评分和镇痛药累计使用量比较术后24、36、48 h，羟考酮组、舒芬太尼组和吗啡组静息状态(NRS-r)及下床活动时的疼痛评分(NRS-e)均呈逐渐降低趋势，其中，术后36 h，羟考酮组患者的NRS-e为(2.2±2.4)分，明显低于舒芬太尼组的(3.4±2.1)分(t=0.305，P=0.0126)和吗啡组的(3.4±1.7)分(t=0.104，P=0.0277)；3组患者的NRS-r及术后12和24 h的NRS-e差异无统计学意义(P均>0.05)(图1)。

静息状态下，羟考酮组和吗啡组的AUC分别为29.00和27.00，低于舒芬太尼组的40.01；下床活动时，羟考酮组的AUC为63.17，低于吗啡组的80.93和舒芬太尼的82.00。

术后24、36、48 h，舒芬太尼组患者等效吗啡累计量分别为(37.2±16.1)、(46.1±24.3)、(64.4±33.4)mg，明显高于羟考酮组的(20.4±14.8)(t=3.571，P=0.001)、(24.2±16.1)(t=4.63，P<0.0001)、(34.4±25.1)mg(t=6.409，P<0.0001)和吗啡组的(16.6±11.7)(t=4.233，P<0.0001)、(20.5±14.1)(t=5.25，P<0.0001)、(28.8±19.0)mg(t=7.354，P<0.0001)；羟考酮组和吗啡组间差异均无统计学意义(P均>0.05)。

各组不良反应的比较羟考酮组出现恶心(χ2=11.360，P=0.003)及提前终止镇痛患者的比例(χ2=7.914，P=0.019)明显低于其他两组；3组在出现呕吐和头晕患者的比例方面差异无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

讨 论

对我国目前围手术期疼痛管理的调查显示，76.6%医院已开展术后镇痛泵治疗，阿片类药物仍然是术后镇痛的主要用药，常用药物包括芬太尼、舒芬太尼和吗啡等[1]，但严重的不良反应限制了阿片类药物的用量，可削弱术后镇痛效果，是术后镇痛的难点之一。

表1 3组患者一般资料的比较Table 1 Comparisons of the general information among three groups

NRS-r：静息下数字模拟法评分；NRS-e：活动时数字模拟法评分；与羟考酮组比较，at=0.305，P=0.0126；bt=0.104，P=0.0277
NRS-r：Numerical Rating Scale-resting；NRS-e：Numerical Rating Scale-exercise；at=0.305，P=0.0126；bt=0.104，P=0.0277 compared with oxycodone group
图13组患者术后疼痛评分的比较
Fig1Comparisons of postoperative pain scores among three groups

表2 3组患者不良反应发生的比较(n)Table 2 Comparison of adverse reactions among three groups(n)

术后疼痛为混合性疼痛，羟考酮对κ受体、μ受体均有激动作用，既可缓解内脏痛，也可减轻躯体疼痛，但目前对羟考酮注射液用于术后镇痛的效果尚无一致结论[7]。在全麻下骨科以及腹部手术患者中的随机对照研究显示，盐酸羟考酮注射液用于术后PCIA可安全有效地减轻大中型手术后患者疼痛，术后48 h内与吗啡的镇痛效能接近[3，8]。经皮肾结石手术的患者中，羟考酮与吗啡也表现出同等的术后镇痛效果[9]。同时也有研究显示，与吗啡、舒芬太尼相比，羟考酮在妇科以及其他腹腔脏器手术的术后镇痛中具有一定的优势，包括在腹腔镜胆囊切除术、腹腔镜子宫切除术，以及剖宫产术[10- 12]，提示羟考酮的镇痛优势可能与手术类型、患者人群、评价标准相关。本研究涵盖了多种手术类型，包括骨科手术、妇科手术、基本外科手术等，结果显示3种阿片类镇痛药用于PCIA均能获得满意的镇痛效果，羟考酮组仅在术后36 h的活动时疼痛评分较吗啡组、舒芬太尼组明显降低。在此基础上，本研究根据疼痛评分-时间曲线，计算AUC。AUC是疼痛程度随时间变化的整合，用于对比多次给药或持续给药时的累计效应，评估镇痛强度更为敏感和稳定。通过比较3组静息以及活动时疼痛评分-时间AUC，结果发现羟考酮仍显示出较强的镇痛效能，但本研究无法对AUC进行统计学分析，需通过更全面的临床研究或荟萃分析，明确羟考酮用于不同手术术后镇痛的优势及差异[12- 14]。在镇痛药累计用量方面，目前对于阿片类药物的等效转换并无明确规定，其他参考文献中吗啡∶芬太尼大致在75～100∶1之间，预计所得出的舒芬太尼用量将低于本研究结果[5，15]。本研究中剂量转换关系对镇痛评分及不良反应的评估影响不大，因此采用了常用的吗啡∶羟考酮∶舒芬太尼=1∶1∶0.0001进行转换，结果显示舒芬太尼组镇痛药剂量明显高于羟考酮组和吗啡组，如深入研究镇痛药使用的最佳剂量，还需进一步探究各种阿片类药物的在不同临床应用中的等效转换。

镇痛满意度与镇痛疗效相关，同时与不良反应的发生和严重程度有关。恶心呕吐是阿片类药物最常见的不良反应，可影响药物的使用和术后恢复。本研究中羟考酮组恶心的发生率明显低于吗啡组和舒芬太尼组，且由于严重不良反应而提前终止镇痛的患者人数显著少于其他两组，表现出更高的患者依从性。其他研究也提示在骨科手术患者中应用盐酸羟考酮注射液后，PCIA镇痛时恶心、呕吐发生率较吗啡注射液低[3]。推测其原因可能是由于恶心呕吐由μ受体引起，羟考酮作为半合成μ阿片受体激动剂，μ受体激动作用比舒芬太尼以及吗啡弱[4]。但也有究显示羟考酮与其他阿片类镇痛药相比，并未降低恶心呕吐等不良反应的发生率[3，11- 12]。

本研究存在以下局限性：(1)研究纳入病例数较少；(2)仅采用疼痛评分进行评价；(3)为回顾性研究；(4)镇痛泵的设置具有一定差异。因此，对于羟考酮是否比其他阿片类药物更适用于术后PCIA，以及不同类型手术术后羟考酮镇痛泵剂量和合理设置，尚需进一步研究探索。

综上，本研究结果发现，盐酸羟考酮注射液可用于术后PCIA，缓解多种手术的术后疼痛，其镇痛效能与吗啡及舒芬太尼相比具有一定优势，恶心呕吐发生率低，患者依从性较好。