孕早期母血人绒毛膜促性腺激素β水平对妊娠结局的影响

满婷婷，江陵，欧德明，唐海深，王德刚，陈伟荣

中孕期血清学唐氏筛查已成为世界多数地区孕妇孕期的常规检查之一。有研究者报道了妊娠中期孕妇血清中人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平异常与妊娠期高血压、先兆子痫、胎膜早破、胎儿生长受限等不良妊娠结局的相关性[1-5]，可作为这些不良结局的预测指标。随着胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)厚度测量值结合血清标志物的早孕期唐氏筛查广泛应用，国外对早孕期β-hCG水平与不良妊娠结局的相关性也进行了研究，并报道其水平异常与妊娠高血压、宫内生长受限、先兆子痫和妊娠期糖尿病存在相关性[6-9]。本研究探讨孕11～13+6周母血中β-hCG水平异常与妊娠期高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、早产等不良妊娠结局的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2017年12月在我院行早孕期唐氏筛查(11～13+6周)的单胎妊娠孕妇共12 794例。其中已知妊娠结局9 251例，用于β-hCG数据分析的孕妇9 036例，孕妇的平均年龄为(29.14±3.93)岁，平均孕周为(12.5±6.0)周。在我院分娩孕妇5 846例，通过病例查询获得妊娠结局信息；外院分娩孕妇3 190例，通过电话随访方式获得妊娠结局信息。排除胎儿染色体异常、重大结构畸形、重型地贫、孕妇甲状腺功能障碍、产后失访者。216例孕妇因早孕期联合筛查临界风险、高龄或其他原因再次进行了中孕期唐氏筛查(15～20+6周)。

1.2 试剂及方法 样本采集：抽取孕妇静脉血3 mL，3 800 r/min离心10 min(离心半径15 cm)，取上清液待测。检测试剂及方法：血清中β-hCG浓度采用时间分辨荧光免疫分析法测定，所用试剂和仪器为美国芬兰Perkin Elmer公司生产的delfia1235全自动时间分辨荧光免疫分析仪和DELFIA试剂，操作严格按照试剂说明书进行。

1.3 不良妊娠结局 妊娠期高血压、先兆子痫、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、低出生体质量、早产等观察的不良妊娠结局的定义、诊断参照第8版《妇产科学》教科书。

1.4 结果分析 将检测得到的孕妇血清β-hCG浓度值转换为中位数的倍数(multiples of the median，MOM)，并用孕妇的体质量、孕周进行校正。计算妊娠结局正常孕妇样本血清β-hCG MOM值的第5、95位百分数，以此作为早孕期β-hCG水平降低、升高的截断值，将β-hCG水平处在第5、95位百分数之间定义为正常对照组。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学处理，计数资料采用中位数进行描述，Mann-WhitneyU检验、χ2检验用于数据差异的比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠结局与母血β-hCG水平 9 036例已知妊娠结局的孕妇中，正常妊娠结局孕妇6 143例，不良妊娠结局孕妇2 893例。其血清β-hCG水平的中位MOM值分别为1.32和1.26，两者间的差异无统计学意义(U=1.838，P>0.05)。各不良妊娠结局病例中，出现妊娠期糖尿病(U=3.316，P<0.01)、早产(U=4.252，P<0.01)、低出生体质量(U=2.131，P<0.05)、胎儿生长受限(U=2.022，P<0.05)和有其中两项及以上不良结局(U=4.385，P<0.01)的孕妇，血清β-hCG中位MOM值水平低于正常妊娠结局孕妇，且差异具有统计学意义，见表1。

表1 血清β-hCG水平与妊娠结局

2.2 母血β-hCG水平与各不良妊娠结局 将用于数据分析的9 036例样本，根据β-hCG水平不同的区间进行分组，结果显示，各不良妊娠结局中除了妊娠期糖尿病、早产的发生率随β-hCG水平不同而存在差异以外，其他不良结局无明显变化，见表2。

表2 不同β-hCG水平MOM值区间各不良妊娠结局发生率(%)

在454例β-hCG水平低于正常对照组第五百分位数(0.52MOM)的孕妇中，妊娠期高血压(χ2=4.16，P<0.05)、低出生体质量(χ2=7.014，P<0.01)、胎儿生长受限(χ2=8.893，P<0.01)和自然流产(χ2=12.584，P<0.01)的发生率显著高于β-hCG水平在正常范围的孕妇,且差异有统计学意义。而妊娠期糖尿病、早产、胎膜早破和胎儿窘迫的发生率没有明显变化。

在433例β-hCG水平高于第九十五百分位数(3.93MOM)的孕妇中，妊娠期糖尿病(χ2=4.569，P<0.05)、胎儿窘迫(χ2=4.526，P<0.05)的发生率高于β-hCG水平在正常范围的孕妇,且差异有统计学意义。在β-hCG水平升高各亚组中，不良结局的发生率随升高幅度而增加；其中，妊娠期糖尿病的发生率变化最为显著，由第一亚组的1.62%升高到第三亚组的8.33%，其他不良结局的发生率没有明显的变化，见表3。

表3 水平升高各亚组不良妊娠结局发生率(%)

2.3 早孕和中孕期β-hCG水平动态变化与不良妊娠结局相关性 216例行早孕和中孕期筛查的孕妇中，已知妊娠结局183例，失访33例。早孕和中孕期β-hCG水平均升高>2.5MOM者共34例，发生不良妊娠结局共16例(47.06%)，显著高于早孕或中孕期β-hCG水平升高或正常者(28.67%，41/143)，且差异有统计学意义(χ2=4.254，P<0.05)。但各项不良结局的发生率与早或中孕期β-hCG水平正常或升高时的发生率无明显差异。

3 讨论

3.1 hCG与不良妊娠结局 hCG胎盘合体滋养层细胞分泌的一种异源二聚体糖蛋白，由两个非共价键连接α和β亚单位组成。hCG是已知的第一个胚胎来源信号，通过促黄体生成素/hCG受体而发挥作用，其主要功能是早孕期作用于黄体阻止黄体溶解并刺激孕酮的产生以维持妊娠[10]。国外多个研究报道了早孕期β-hCG水平异常与不良妊娠结局，如妊娠高血压、宫内生长受限、先兆子痫和妊娠期糖尿病存在相关性[6-9]。然而，国内的报道多为早孕期β-hCG水异常降低与先兆流产的关系。本研究通过9 036例病例数据分析，得出妊娠期糖尿病、早产、低出生体质量、胎儿生长受限、自然流产和出现两项及以上不良结局的孕妇血清中β-hCG中位MOM值水平低于正常妊娠结局孕妇，且差异有统计学意义。Ong等[6]认为在发生不良妊娠结局的孕妇，其早孕期血清中β-hCG水平降低是由于胎盘受损或胎盘较小，导致激素分泌减少的结果。本研究显示，出现与胎盘功能受损有关的不良结局如妊娠期高血压、胎儿生长受限、低出生体质量的孕妇，其血清中β-hCG水平明显降低，与Ong的结论一致。本研究将早孕期β-hCG以1.0MOM分为不同的水平区间，评估不良妊娠结局，结果显示妊娠期高血压、胎儿生长受限等无明显差异，与Yaron等[11]报道的相同。Brameld等[12]认为早孕期高水平的β-hCG作为不良妊娠结局指标的价值有限。然而，在本研究中，β-hCG水平异常升高组的妊娠期糖尿病、胎儿窘迫的发生率明显升高，这与两个研究对β-hCG水平升高设定的数值不同有关。

3.2 早中孕期血清β-hCG水平动态变化与不良妊娠结局 以往的报道仅对早期或中期β-hCG水平异常进行了报道，未动态观察其进一步变化对妊娠结局的影响，本研究通过对216例行早孕和中孕期唐氏筛查病例分析，发现早孕和中孕期血清中β-hCG水平均升高，孕妇发生不良妊娠结局的风险显著增加。Sorensen等[13]认为胎盘血管的改变导致胎盘绒毛低灌注，从而刺激产生更多的β-hCG。因此，持续异常升高的β-hCG反应了胎盘血管的改变，从而容易引起不良妊娠结局。这提示我们对于早孕期血清β-hCG水平异常升高的孕妇，有必要进行中孕期复查，以更好的预测不良妊娠结局，从而选择适当的孕期监护，减少母胎发生不良结局的风险。但具体各项不良结局的发生率与早中孕期β-hCG水平正常和仅早或中孕期升高者均没有差异，与分析的样本例数少有一定的相关。

3.3 血清β-hCG水平异常孕妇的围产期监测 因血清中β-hCG水平异常的孕妇比正常范围的孕妇发生不良妊娠结局的风险显著增加,使胎儿受到危害的风险也增加。针对这类特殊人群，有必要加强孕期监护，降低围产期母胎危险。Hershkovitz等[14]、Barkehall-Thomas等[15]报道了中孕期血清hCG水平高于4.0MOM的孕妇，发生母胎并发症的比率也明显增加。他们认为可以将子宫动脉切迹的出现作为对β-hCG水平升高孕妇监测的一部分，以此来提高预测这些并发症的效能。同时对于孕期母亲血清β-hCG水平异常的新生儿，也有必要加强观察监护，以防新生儿并发症的发生。本研究发现早孕期血清低水平β-hCG与早产、妊娠期糖尿病、低出生体质量、胎儿生长受限和自然流产等不良妊娠结局相关；当早、中孕期β-hCG水平均异常升高时，孕妇发生不良妊娠结局的风险增加。可将β-hCG作为孕期监测的指标，指导临床医生选择恰当的母胎监护，减少母胎不良结局的发生。但本研究中孕期复查病例数量有限，早、中孕期β-hCG水平持续升高对不良妊娠结局的预测价值和是否有必要进行中孕期复查有待在更大样本的研究中加以证实。