多焦视网膜电图在视网膜疾病中的应用进展

2020-03-03 19:14:33王俊文
国际眼科杂志 2020年10期
关键词:黄斑部前膜六边形

王俊文,李 拓

0引言

视网膜电图(electroretinogram,ERG)是一项临床常用的客观评估视网膜功能的检查技术,它通过角膜电极接收并记录视网膜收到光线刺激后而产生的电生理信号,从而使得视网膜疾病性质以及严重程度得到客观表现。早在1873年英国物理学家Dewar第一次完成了人类ERG的测量[1-2]。ERG信号通常在明适应或暗适应环境下捕获,用于评估视锥或视杆细胞的功能[3]。为了更规范和科学地使用ERG,国际临床视觉电生理学会(International Society for Clinical Electrophysiology of Vision,ISCEV)在1989年介绍了关于ERG使用的指南,并对该指南进行了多次更新,最近的一次更新是在2015年[4-5]。ERG主要包括三种类型:全域视网膜电图(full-field electroretinogram)、图形视网膜电图(pattern electroretinogram)以及多焦视网膜电图[6-7](multifocal electroretinogram, mfERG)。通常情况下ERG的表现并非特异性,存在同病异“影”或同“影”异病的情况,尤其是前两者,它们是基于整个视网膜的电活动,有研究显示当病变累计不超过20%视网膜范围其ERG都有可能显示正常[8]。基于这一缺点,mfERG的优势就得以显现出来。

1992年美国学者Sutter等[9]报道使用了mfERG这项技术,与其它ERG相比能够准确、定量反映视网膜各个部位的功能。mfERG采用伪随机的二进制m序列(pseudorandom m-sequences),通过阴极射线(cathode ray tube,CRT)显示器或液晶显示器(liquid crystal display,LCD)或扫描激光检眼镜(scanning laser ophthalmoscope,SLO)来显示由多个六边形组成的刺激区域,通常是由61个、103个或者241个六边形组成,六边形的个数越多每个六边形所对应的视网膜区域越小,检查精度就越高,六边形的大小分布依据视锥和视杆细胞的分布密度而定,通常而言越靠近黄斑中心凹区域的六边形面积越小,随着离心程度的增大六边形的面积也就随之增大[6-7, 9-11]。这些六边形按照一定的规律闪烁,但每一个六边形都不会同时开始闪烁,它们之间存在一定时间间隔,这个规律就是伪随机的二进制m序列。然后通过角膜电极接收并传入计算机通过一定的算法来处理这些视网膜收到刺激后而产生的电生理信号,从而可以客观量化地捕获视网膜各个区域的功能情况[6-7, 9, 11]。有研究表明,所发出的刺激只要不低于单个六边形面积的一半,mfERG均能采集到有效的信号[12],因此该技术能应用于微小的视网膜病变。mfERG的一阶反应(first-order kernel,FOK)波形由第一个负向的N1波、第二个正向的P1波和随后的一个较弱的负向N2波组成,一般认为N1波主要反映视锥细胞的功能,P1波主要反映双极细胞的功能[13]。mfERG中最常用的指标主要来自FOK参数,另外一部分来自二阶反应(second-order kernel,SOK),SOK主要反映内层视网膜功能[14]。随着mfERG技术的发展,该技术已经广泛地应用于临床,如视网膜血管疾病、黄斑病变以及遗传性视网膜营养不良等,本文就mfERG在视网膜疾病中的应用进行综述。

1视网膜血管疾病

1.1糖尿病性视网膜病变糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病的并发症之一,它是美国劳动年龄人群失明的主要原因,每年约有24000人因为DR 导致失明[15]。最早由Palmowski等[16]将mfERG应用于DR并于1997年发表相关的文章,发现DR患者的FOK和SOK振幅降低,潜伏期延长,而在没有DR的糖尿病患者中只有SOK振幅降低。由于SOK主要反映内层视网膜的功能情况,因此可推测早期糖尿病患者的视网膜功能损害主要在内层视网膜。Fortune等[17]在1999年的一项研究表明在非增生期糖尿病性视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR)患者发生病变的视网膜部位潜伏期明显延长,其他未受累部位潜伏期也有所延长,在未发生DR的对侧眼中潜伏期也有轻微延长,因此mfERG能在糖尿病患者发生DR之前就显示视网膜功能障碍,且mfERG的潜伏期延迟程度可揭示视网膜病变的严重程度。后来的研究也证实了在成年糖尿病患者未发生DR之前有14%~21%的患者发生了mfERG潜伏期延迟[18-20]。龚铠等[21]研究表明与正常对照组相比,DR组FOK和SOK中P1波振幅均降低。Nagesh等[22]的研究显示无论DR患者是否发生糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME),mfERG的N1波和P1波振幅均降低。最近,Goel等[19]的一项前瞻性病例观察研究也有同样的发现,同时他们还发现最佳矫正视力(best-corrected visual acuity, BCVA)与P1波和N1波振幅正相关,与二者的潜伏期负相关。

一直以来,DR患者的视神经功能都比没有DR的糖尿病患者要差,在与DR相关的各种非增生性变化中,DME患者似乎与mfERG潜伏期延长密切相关[23]。Greenstein等[24]的研究显示DME患者的mfERG不仅有潜伏期延长而且振幅也明显下降。在Holm等[25]的一项研究中发现在DR患者中有硬性渗出的部位mfERG的潜伏期明显高于无渗出部位,即使在远离中心凹部位的硬性渗出也会对黄斑功能产生不良影响。同时mfERG可以用于DR患者的早期诊断,糖尿病患者视网膜功能紊乱似乎发生在疾病的早期,在临床诊断DR之前mfERG已经能够显示相应的功能改变,这些在青少年1型和2型糖尿病以及新诊断2型糖尿病而未发生DR的成年人中得以证实[26-29]。Laron等[30]的一项研究表明mfERG潜伏期与未发生DR的1型糖尿病患者糖化血红蛋白呈正相关。除此之外,mfERG还可以用于激光治疗或术后视网膜功能的评估以及患者的随访[31-34]。

1.2早产儿视网膜病变早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)是一种以早产儿视网膜血管系统异常为特征的疾病,多见于32周胎龄以下、出生体质量不足1.5kg和有高浓度吸氧史的早产儿[35]。Fulton等[36]对11例曾患有ROP的患者进行研究发现与正常对照组相比,ROP组mfERG的振幅降低潜伏期延长,且越靠近黄斑中心凹区域差异越明显。这一研究结果在2016年得到Michalczuk等[37]的研究证实。Altschwager等[38]的研究表明mfERG的N1波与P1波的振幅随ROP的严重程度增加而降低,所有振幅以黄斑中心凹处最大并随到中心凹处的距离增加而降低,同时他们还发现正常组与轻度ROP组P1波振幅相似,他们认为早产是视锥细胞介导的中心视网膜功能的独立影响因素,且其影响程度随ROP严重程度增加而增加。近来也有报道显示轻度ROP患者与无ROP患者等振幅相似,且都小于足月正常对照组,因此他们认为早产本身可能就与视网膜功能缺陷有关[39]。目前mfERG在ROP中的研究还相对较少,且缺乏多中心大样本随机对照试验,这还需今后的研究来弥补这一缺陷。

2黄斑病变

2.1中心性浆液性脉络膜视网膜病变中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy, CSC)是一种以神经上皮层浆液性脱离和/或视网膜色素上皮层脱离为特征的疾病,病变多局限于黄斑部,好发于中青年男性[40]。Marmor等[41]在1999年第一次将mfERG用于CSC,他们发现患者不仅受累眼黄斑部N1波和P1波振幅下降,潜伏期延长,而且在黄斑以外的视网膜区域也同样发现振幅下降,有趣的是在对侧眼检查中也发现了振幅轻微下降,因此他们推测CSC会导致广泛的视网膜功能障碍,累计双眼及视网膜局限隆起以外的部位。Lai等[42]的一项横断面研究显示CSC患者的mfERG无论FOK还是SOK均出现振幅降低,且越靠近黄斑受累部位振幅下降越明显,所以他们认为CSC患者视网膜功能障碍主要局限于黄斑中心凹处,但可能存在某种损伤适应机制在黄斑以外的视网膜区域。在国内一些学者的研究中也发现了类似结果[43-46]。mfERG不仅可用于CSC的诊断,而且可以用于疗效评价与随访。Wu等[47]利用mfERG评估CSC患者经过半定量维替泊芬联合光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)后的视网膜功能,治疗后12mo随访发现mfERG的N1波和P1波振幅明显升高但仍然低于正常对照组,同时mfERG的改变与BCVA和光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)的结果具有相关性,因此他们证实了mfERG用于CSC疗效评价与随访的有效性。

2.2年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性(age related macular degeneration, ARMD)又称老年性黄斑变性(senile macular degeneration, SMD)是导致视力损害和失明的主要原因,在全球造成了严重的社会和经济后果,在65~75岁人群中患病率约为9%~25%,70岁以上人群中约有80%因为该病致盲[48]。大量的研究发现ARMD患者mfERG的P1波及N1波振幅明显降低,潜伏期延长,尤其是在湿性型ARMD更为明显[48-51]。Feigl等[52]的最初的一项研究发现mfERG无法很好的区分早期ARMD和正常对照。然而在之后的一项研究中他们发现在早期ARMD患者中P1波潜伏期明显延迟[53]。同时mfERG还广泛用于ARMD的疗效评估和治疗后随访。Moschos等[54]发现ARMD合并脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)患者经过PDT治疗后的视力的改变与mfERG所监测的黄斑区电活动变化相一致,因此他们认为mfERG可客观评价PDT治疗ARMD的疗效。这一结果得到Kojima等[55]的验证,他们发现PDT治疗后,无论明显CNV患者还是隐匿性CNV患者P1波潜伏期明显缩短,且这与OCT所记录的黄斑区视网膜厚度减少相一致。PDT联合贝伐珠单抗治疗湿性型ARMD,治疗后3mo和6mo发现N1波振幅明显升高,P1波振幅在治疗后6mo明显升高,且P1波具有更好的敏感性[56],且mfERG反应与视力和黄斑厚度改变一致[57]。同时,Deoliveiradias等[58]最近的一项研究发现湿性ARMD患者接受阿柏西普治疗52wk后P1波及N1波振幅明显升高,P1波潜伏期明显缩短。因此在ARMD患者的诊断、疗效评价和随访中mfERG都是一项很好的检查手段。

2.3黄斑裂孔黄斑裂孔(macular hole, MH)是指黄斑中心全层神经上皮缺失,目前临床上对于MH的诊断与随访仍然主要依赖于OCT,但其主要是一项基于形态学的检查,无法完成对黄斑部视网膜功能的评估,而mfERG对黄斑区微小的功能变化较为敏感,能够客观、定量地评估黄斑部视网膜的功能[59]。Apostolopoulos等[60]的一项研究纳入20例接受手术治疗的MH患者,发现所有患者术后mfERG的平均反应密度均明显提高。Yip等[61]的一项研究发现在MH患者中mfERG一阶反应平均振幅下降主要集中在黄斑区,二阶反应平均振幅下降主要在黄斑以外的视网膜区域,且mfERG所检测到黄斑区视网膜功能的损害与OCT所检测到的黄斑裂孔的孔径大小密切相关。沈沛阳等[62]的一项研究发现,MH患者接受25G玻璃体切割联合空气填充治疗后mfERG中心凹及旁中心凹区平均振幅明显升高,而在4~6环区域平均潜伏期明显延长。不仅如此,mfERG还可以用于单眼发生MH患者对侧眼发生MH的风险评估。Tuzson等[63]研究40例单眼发病的MH患者,利用mfERG评估对侧眼的视网膜功能发现有13眼平均振幅下降,而在之后的随访中OCT证实这13眼确实发生了MH,因此他们建议发生MH的患者应利用mfERG密切随访对侧眼。这一研究结果在最近的几项研究中均得以证实,同时还发现mfERG在一环和二环的平均振幅降低提示发生MH的风险增大,因此他们认为mfERG是对MH预后及疗效评估的一项预测工具[64-66]。

2.4黄斑视网膜前膜黄斑视网膜前膜简称黄斑前膜,是一种较常见的玻璃体视网膜交界面的疾病,轻者可以没有临床表现,但也可能因为前膜覆盖黄斑中心视网膜区域而导致视力减退、视物变形,甚至发生牵拉性视网膜脱离[67]。目前临床上常用视敏度和OCT来评估黄斑部的功能与解剖结构改变[68]。Gao等[69]的一项研究发现黄斑前膜患者相较于正常对照组P1波平均振幅密度明显降低,潜伏期明显延长,而且黄斑部视网膜的厚度与P1波潜伏期密切相关,因此他们认为P1波的改变是诊断黄斑前膜的一项敏感指标。宋殊琪等[70]的研究发现黄斑前膜患者术后6mo随访时振幅密度较术前明显提高。然而Lim等[71]纳入了18例接受黄斑前膜剥除联合内界膜剥除的黄斑前膜患者,经过随访发现,在术后3mo时仅有5例患者P1波振幅轻度升高,而对于所有患者的平均振幅却有所下降,在术后12mo时仅有3例患者P1波振幅稍升高,而平均振幅却下降;同样N1波平均振幅在术后3mo和术后12mo均下降;而且他们还发现P1波与N1波的振幅与最佳矫正视力没有明显的相关性。因此对于黄斑前膜患者术后mfERG的改变存在争议,需要进一步的研究来论证。另外,Lai等[72]的一项研究发现,在黄斑前膜患者接受手术中使用吲哚菁绿的浓度会对视网膜功能造成影响,他们发现术后3mo 0.5mg/mL组P1波与N1波振幅与术前无明显差异,而1.25mg/mL组P1波与N1波振幅较术前明显降低,而在术后6mo mfERG改变均无明显差异,因此他们认为高浓度吲哚菁绿会造成短暂的视网膜功能损害。

3遗传性视网膜营养不良

3.1视网膜色素变性视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, RP)是一类以进行性感光细胞变性为特征的遗传性视网膜疾病,其通常从视网膜中周部起病并逐渐累计黄斑部,目前发现约有50个基因与RP的发病相关[73-74]。临床上ERG是RP常用的检查方法,b波消失为其特征性改变。大量的研究发现RP患者mfERG的N1波与P1波平均振幅密度明显降低,且周边视网膜区域潜伏期明显延长,这可能与RP从周边视网膜起病有关[75-78]。Moon等[79]的一项研究发现RP患者IS/OS的破坏在mfERG的表现为平均振幅降低,且黄斑部视网膜越薄mfERG平均振幅越低。Nagy等[80]对23例RP患者长期随访(随访时长3~10a)发现尽管mfERG无法取代常规ERG及视野检查在RP中的应用地位,但当晚期RP患者ERG呈现“熄灭型”时,mfERG仍然能够很好地量化视网膜功能损害程度。最近Todorova等[78]的一项研究发现视网膜血管血氧饱和度检测与全域ERG、眼电图和mfERG的改变呈现显著相关性,这可能成为除电生理检查外一项新的补充检查手段。

3.2眼底黄色斑点症眼底黄色斑点症(fundus flavimaculatus)又称Stargardt病,该病最早于1909年由Stargardt报道,他认为这是一种特殊的黄斑营养不良,其特征是在出生后20a内视力下降,黄斑出现萎缩性病变[81]。早在1998年Kretschmann等[82]就发现Stargardt患者的mfERG反应较正常人明显减弱,而潜伏期改变不明显。国内目前关于Stargardt病mfERG应用的研究相对较少。罗光伟等[83]对7例Stargardt患者研究发现N1波与P1波振幅均明显降低、潜伏期明显延长,且视网膜不同部位振幅降低程度不一致,以黄斑部最为明显。Sisk等[84]人的研究发现,Stargardt患者的mfERG波形异常区域超过了眼底自发荧光(fundus autofluorescence, FAF)和谱域光学相干断层扫描(spectral domainoptical coherence tomography, SD-OCT)所检查的区域,因此他们认为光感受器的功能异常通常先于解剖结构的明显改变。而且当Stargardt患者仅有轻微临床症状或无明显临床症状及眼底改变时mfERG就已经能够发现黄斑部视网膜功能下降[85]。Praidou等[86]报道了2例儿童Stargardt患者,对他们进行常规的电生理检查如ERG、眼电图和视觉诱发电位都只发现了很微弱甚至可以忽略的改变,而mfERG反应明显减弱,因此他们认为mfERG适用于儿童,是早期诊断Stargardt的敏感工具。但这一结论仍需要更多的临床试验来支持。除此之外,mfERG还被广泛用于Stargardt疗效评估以及遗传学研究[87-89]。

4小结与展望

mfERG已被引入并广泛应用于临床约20a,它的优势主要在于能在短时间内客观量化地记录视网膜各个部位的功能。通过对视网膜不同部位mfERG振幅及潜伏时间的分析,可以发现后天获得性或者遗传性疾病引起的某一局部或整体视网膜功能障碍,而且能很好的评估黄斑部的视网膜功能。同时临床医生能够利用mfERG监测由于系统疾病或者治疗而引起的视网膜功能障碍或者毒性视网膜病变,当然其在视网膜疾病手术或非手术治疗后的疗效评估中也起着重要作用。mfERG不仅能用于临床的诊断、疗效评估、随访以及预后风险预测等方面,同时,随着多焦技术及电生理技术的不断发展,mfERG甚至还能成为一种可靠的研究评价手段,很好地用于动物实验、细胞实验和遗传学研究等基础研究领域。

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