精准医学时代下中医特色生物资源样本库的建设探析

崔晓英，宋 双，翟倩雯，张文娟

（南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏南京 210028）

0 引言

临床样本资源是生物技术时代参与生物高科技领域国际竞争的重要资源［1］，是开展精准医学、转化医学研究的核心环节。自2015年1月20日奥巴马正式宣布启动“精准医疗”研究计划以来，精准医学的理念迅速推动现代医学从循证医学时代迈入精准医学时代，它是新时代的医学进步赋予医学实践模式的新方向。现代医学生物样本库作为实现“精准医疗”的重要引擎，越发成为关注的重点［2］。生物样本库是精准医疗发展的基石，在阐明病变机制、开发疾病诊断标志物与挖掘新型药物靶点等方面变得极为重要。随着组学、信息学和大数据技术的飞速发展，转化医学与精准医疗已经成为国际医学健康领域的重要概念，而生物样本库是众多重要科研成果快速应用到临床、实现转化医学的重要保证。

1 生物样本库建设的必要性

样本库，又称生物银行，主要用于保存各种研究而非用于器官移植的人类各种生物样本，包括组织、全血、血浆、血清、DNA、RNA、生物体液，或经初步处理过的生物样本，以及与这些生物样本相关的各种临床资料、病理、治疗与随访等信息数据，是按照严格的技术标准专业化收集、运输、储存、管理和使用的资源库［3］。早在2009年，《时代周刊》杂志将生物样本库列为“改变世界的十大观念”之一，当前世界许多国家纷纷投入几亿到几百亿美元建立大型临床生物样本库。2018年10月，Nature杂志以5篇文章的形式集中报道了英国生物样本库（UK Biobank）的遗传数据，并深入研究大脑的遗传结构，同时指出生物大数据对精准医疗有着极高价值。随着我国国家综合国力的不断提升，国家对生物样本资源库的建设日益重视［4］。多名院士纷纷呼吁：“谁拥有生物样本资源，谁就掌握医学科技主动权，谁就能占据医学竞争制高点”“生物样本库，承载的是中国生命科学创新的未来”“肿瘤临床实践中不精准的高达75%，肿瘤精准医疗势在必行，生物样本库是推动精准医疗的基石”。据雅虎财经报道，至2019年全球生物样本库产业市场规模达57.4亿美元，预计至2022年可持续增长至376.2亿美元，由此可见生物样本库领域引起了全球性关注。学术界对此领域也激情高涨，根据Scopus数据库数据统计显示，近十年的相关文献数量占所有生物样本库类文献的2/3。因此，我们有理由相信生物样本库的时代已经到来。

2 中医特色生物样本库的建设进展

2.1 发展机遇

诺奖获得者阿龙·切哈诺沃曾经说过：“不管是中医还是西医，实际上都不可能解决所有的问题。精准疗法是未来医学的方向，毫无疑问，中医可以为精准医疗做出精准的贡献。”2015年，国内专家学者们根据古往今来的医学实践经验总结出“精准医学是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴”［5］，此概念引入了中医的整体观和辨证论治特色，旨在中西医交叉融合的思想下深入探讨基因与环境对疾病的致病影响。近年来，随着《中医药法》《中国的中医药》白皮书（2016）《“健康中国2030”规划纲要》《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》等国家卫生政策的出台，中医药创新研究迎来了新的契机。而中医药创新研究中的中医药理论指导临床实践的作用方式、辨证论治思想的体现及有效复方效应原理的揭示等复杂的科学问题离不开高质量生物样本库的支撑。中医作为我国的传统医学，为中华民族乃至整个世界的文明与发展发挥过重要作用，当前，中医药振兴发展时期已经到来，中医特色生物样本库的建设恰逢其时。

2.2 发展进程

在中医药行业领域中，生物样本库起步较晚，其规范化的建设模式仍在不断的探索之中。早在2010年，湖北省中医院就着手规划了肝病专科标本库建设，不断学习不断改进，为后来的中医特色样本库建设做出了有益的探索，积累了一定的经验［6］。2013年创建的广东省中医院生物资源中心是全国中医药系统首家院级库，拥有丰富的中医药特色临床资源，主要存有中医特色标识的平和质、阴虚质、痰湿质等体质样本和肝郁证、脾虚证、湿热证等证型标本，该中心已与多个研发机构合作开展了针对重大疾病的中医药研究项目，其最终成果值得期待。

2.3 发展瓶颈

长期以来，我国样本库建设尚处于初期阶段，普遍存在诸多不足之处，成熟的管理模式与运行机制尚在积极探索中。各样本库之间条块分割、彼此独立、彼此封闭，没有建立有效的共享机制；标本收集缺乏明确的目标导向性，使用率低下，成果产出少。除此之外，生物样本库的经济效益越来越受到关注。虽然样本库的重要意义在精准医学新时代已经为众多学者所承认和认可，但仍不乏一小部分组织机构对样本库的认识程度浅薄、重视程度不够。主要原因是样本库前期建设投入与后续运行维护成本较大，但短期内难以实现重大产出，同时缺乏自身造血机制没有经济收益，长期的可持续发展难以实现。这种不全面的认识严重阻碍了精准医学的发展和生命科学的进步。

3 中医特色生物资源样本库的应用方向

高质量中医特色生物资源样本库的建立，可以充分发挥其在疾病预测、早期诊断、个性化治疗和预后评估等方面的作用，有助于探索遗传因素、环境因素与疾病的发生、发展及治疗之间的关系，逐步实现基础研究与临床应用间的相互转化，为疾病的中医精准化诊疗提供循证医学证据。

3.1 证候或疾病危险因素探索

证候或疾病危险因素探索即证候或疾病的易感性分析，样本库主要收集非目标证候或非疾病状态下的人群样本，一般纳入群体数量巨大，结合长期随访，探索危险因素暴露对人类健康的影响。

3.2 诊断及预测标记物的研发

这类样本库主要收集疾病标本，将标本中的各种生物大分子，如DNA、RNA、蛋白、各种代谢小分子及其衍生物提取出来，进行定性、定量分析，并与健康状态的样本做比较分析，得出面向疾病诊断和预测的生物标记物。

近年来，包括基因组学、转录组学、蛋白组学与代谢组学等在内的现代组学技术在中医药研究领域中备受关注。中医证候与现代组学的有机结合除了可揭示疾病和证候发生的潜在生物学机制和通路之外，还可以阐明中医药方剂的药效基础，挖掘新型的证候生物标记物，这些生物标记物可以被用于疾病发生的早诊早筛、疗效预测、预后，并可对病情的发展进行监控［7］。

3.3 药物研发和个体化医学

个性化医疗是一种具有针对性的治疗方案，这种方法考虑到了人与人之间对同种药物、同种治疗方式有效反应的差别。中医治病本身就具有个性化的特点，非常契合个体化医学的倡导理念，患者的饮食习惯、临床表现、大小便及舌苔情况等也有助于医生诊断其所属的证候以便因证施治，选择诸如汤药、针灸、拔罐等传统中医治法［8］或者对某种证候易感的人群提供个体化的关于生活方式或者环境方面的建议。然而，实现个体化医疗的第一步就是建立高质量、高标准的生物样本库，大数据时代，只有通过大量样本的关联性分析与验证，才会挖掘出生物信息数据与疾病临床信息的相关性，找到相关致病因素与疾病的关系，才能有针对性地研发靶向药物，从而减轻患者的痛苦。

4 落实中医特色生物样本库的建设举措

4.1 向标准化迈进

对于一个样本库的建设规划并非只是查阅文献、专家咨询、实体库调研、参加培训，重点是要做到有“据”可循，那么参考的标准从何而来呢？就是国内外样本库有关协会组织针对样本库的标准化建设均已出台了ISO/DIS 20387、中国医药生物技术生物样本库标准、ISBER最佳实践、ISO15189等标准规范，其中主要涵盖了设施与环境建设、仪器与设备、组织机构与人员、安全保障、信息化管理、操作流程等方方面面的细节，为启动样本库尤其是中医特色样本库建立的单位提供了权威的参考标准。中医特色的标本收集主要依赖于“望、闻、问、切”四诊信息，深受医生的资历、经验等主观因素影响，因此，四诊信息如何实现客观、统一化甚至量化是中医特色生物样本库的建设难点，也是目前行业内学者积极探索的重点之一。只有拥有标准化、高质量的生物标本，才会产生精准的分子医学结果、转化医学成果，最终实现临床上精准医学模式的实践。2015年3月，以第一批16个国家中医临床基地为主要成员的中国医药生物技术协会生物样本库分会中医药学组成立，广东省中医院作为全国生物样本标准化技术委员会唯一中医委员单位担任了学组组长，并积极参与TC559国家样本库标准化体系建设，牵头申报了中医药系统团体标准。近年来，中医特色生物样本库标准规范的制定、资源整合模式的完善、共享机制的建立是中医药学者与样本库建设者共同摸索的方向。

4.2 继续提升样本库的认可度

古有谁控制了海洋，谁控制了世界，今有谁控制了样本数据，谁控制了“世界”。实践表明，在制定样本库发展规划之前，首要消除单位主要领导思想上“只投入不产出”的误会和忧虑，获取他们的大力支持与认可，这对样本库的建设运行至关重要。样本库的认可度可从两方面来普及，一是从疾病基础与临床研究、新药开发方面体现出来的科学价值，利用宝贵的生物样本从组织、细胞和分子水平开展系统生物学的研究，能够探讨出新的疾病诊断与治疗策略；二是从创新型国家建设、精准医疗战略方面阐述的社会价值，组织开展国家重大疾病生物样本资源共享服务平台的建设，不仅符合国家的重大战略需求，并且对单位的学科建设和发展、人才队伍培养及人才引进等具有独特的重要性和现实意义。经济效益是限制样本库可持续发展的瓶颈之一，样本库的长期发展主要依赖于其资源价值的实现程度，对于经济支持运行而言，生物样本库可以寻求多种有效途径来获取资金资助，比如专项资助、成本回收、与第三方公司建立合作关系、提供包括核酸提取、原代细胞培养与分离等在内附加服务。

5 结语

标准化、高质量的中医特色生物资源样本库是阐明中医药疗效基础、实现中药临床转化的关键环节，为中医药临床创新研究提供有力支撑。为加速实现中医药精准医学的目标，中医药学须以生物资源样本库为基础研究平台，将现代科学技术和方法引入学科研究体系，结合大数据分析方法，寻找、发现并应用有价值的生物标记物。