较低级别胶质瘤预后评估的影像组学研究进展

高珍 全冠民 戴世鹏 袁涛*

较低级别胶质瘤（lower-grade gliomas，LGG）包括Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤，占原发性颅内胶质瘤43.2%[1]。研究[2-4]显示，虽然LGG 级别较低，复发率仍较高（36%），甚至高达80%～90%，且16.7%～21%最终会出现恶性转化[2,5-7]，长期生存预后（整体生存时间1～14.8 年，中位时间为12.6 年）较差。LGG 预后不但受年龄、功能状态评分、肿瘤大小、部位、是否跨越中线、神经功能受损程度、切除范围等因素影响[8-9]，还与其基因表型有关，一些重要基因表型可导致LGG 恶性生物学行为。2016 年WHO 脑肿瘤分类中强调了胶质瘤基因表型的重要性[10]，与LGG 密切相关的基因主要是异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突变和1 号染色体短臂及19号染色体长臂（1p19q）缺失状态[11]。LGG 预后评估应纳入其基因表型信息，但基因检测需取得肿瘤组织标本，不仅有创、费时且实验室要求较高，普及性欠佳。影像组学方法可提供与肿瘤基因表型相关的信息，影像组学能够将影像数据转化为具有高分辨力的可挖掘数据集，捕捉肉眼无法识别且可以反映肿瘤异质性的深度信息。目前影像组学已用于LGG 分级诊断、基因表型预测、预后及疗效评估、鉴别诊断等方面，对于LGG 个体化治疗及生存预后具有重要价值。

1 组织学分级

LGG 级别（Ⅱ级与Ⅲ级）是决定其预后的重要因素，也影响病人的个体化治疗。既往采用常规MRI 特征区分LGG 级别，主要根据肿瘤部位及侵犯范围、边缘特点以及强化类型，但对于非强化区域及完全不强化的肿瘤价值有限，导致术前分级欠准确。影像组学通过提取MRI 影像中反映肿瘤异质性信息的特征构建预测模型，有助于LGG 分级。目前采用的MRI 序列主要包括T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复（FLAIR）、增强T1WI（contrast-enhanced T1WI，CE-T1WI）以及扩散成像。Naser 等[12]采用常规MRI 序列研究110 例LGG，手动分割肿瘤后构建影像组学模型，筛选出与分级相关信息（如坏死核心、形态学特点、大小等），使用5 个数据集进行检测，该分级模型对于LGG 分级效能良好，平均受试者操作特征曲线下面积（AUC）高达0.97。Ⅱ级和部分Ⅲ级LGG 肿瘤可无强化，这时常规MRI 对于LGG 分级的诊断效能不高，而影像组学方法通过提取这些非强化区的高通量数据同样有助于改善分级诊断，如Park 等[13]提取了204 例LGG 常规MRI 影像中的250 个组学特征，显示t 检验与弹性网组合模型对LGG 强化与非强化肿瘤整体组织学分级均有价值，且对非强化肿瘤分级预测效能较高。

基于常规MR 序列的影像组学对于LGG 分级效能可能优于单一参数的功能参数图。如Zhang等[14]对41 例LGG 进行纹理分析获得最佳判别因子，结果显示基于FLAIR、表观扩散系数（ADC）、T1WI、CE-T1WI 序列影像组学模型预测LGG 病理级别效能优于ADC 直方图参数模型。另一方面，基于扩散成像的影像组学模型预测胶质瘤级别的能力也优于其相应的单纯功能成像参数值。常规MRI 序列难以反映肿瘤内部水分子运动状态，即水分子扩散是否受限，因此基于扩散成像的影像组学预测LGG 分级的价值更高。最近一项研究[15]基于T2WI、扩散加权成像（DWI）、扩散张量成像（DTI）、扩散峰度成像（DKI）序列提取了2 856 个影像组学特征，以特征贡献率为标准筛选指标，Logistic 回归分析显示基于DTI 和DKI 序列的影像组学模型区分LGG（26 例）和胶质母细胞瘤（29 例）效能最佳（均AUC＞0.90）。但是，此类研究较少，纳入的功能成像序列也较少，因此今后LGG 分级研究可进一步在常规MRI 序列基础上增加功能成像序列，进行基于形态学与功能MR 序列多模态影像组学分析。

2 基因表型预测及其与LGG 生存及进展的关系

基因表型是LGG 的重要病理学特征，与预后和治疗决策直接相关。影像组学方法对于LGG 基因表型预测具有较高价值，目前研究主要采用T2WI、FLAIR 以及包括上述序列及扩散成像的多模态成像，涉及的基因主要包括IDH、1p19q、O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（oxygen 6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）。

2.1 IDH 基因表型 IDH 是三羧酸循环的关键酶，其突变后瘤细胞产生2-羟戊二酸，而非α-酮戊二酸，间接下调血管内皮因子表达，从而抑制肿瘤细胞增殖，因此IDH 突变型胶质瘤病人生存预后优于IDH 野生型，无创性预测IDH 基因状态具有重要临床意义。基于常规单一MRI 序列的影像组学特征模型可用于预测IDH 基因表型，这些序列包括T2WI、FLAIR。Liu 等[16]对260 例LGG 病人术前T2WI 序列的影像数据进行影像组学分析，定量提取一阶统计量、形状和大小特征、纹理特征、小波特征等146 个肿瘤异质性指标，使用86 个组学特征的分类模型预测IDH 基因表型的AUC 高达1.00；此外，利用IDH 特异性影像组学特征能够将LGG 病人进行高、低风险组分层。Jakola 等[17]研究发现，基于FLAIR 序列的纹理参数同质性（即Haralick 组学特征）能够鉴别突变型与野生型IDH（AUC 为0.905），其中IDH 野生型者异质性明显、预后较差；将Haralick 组学特征与肿瘤体积结合分析时，区分突变型与野生型IDH 的AUC 达到0.940，说明基于单一常规序列的组学特征模型结合其他形态特征时能够改善预测IDH 表型的效能。

与单一序列影像提取的组学特征相比，基于多序列的组学特征模型可进一步改善IDH 表型的预测准确度，并可用于评估预后及肿瘤进展。Chaddad等[18]的研究中，基于多序列即多模态MRI（T1WI、T2WI、FLAIR、CE-T1WI）的联合强度矩阵（joint intensity matrix，JIM）组学特征预测IDH 表型的效能（AUC 为0.769）优于基于单一序列的灰度共生矩阵（grey-level co-occurrence matrix，GLCM）（AUC 为0.732），研究还发现基于IDH 基因表型的组学特征能够预测LGG 病人的生存状态。Zhou 等[6]对165 例LGG 病人的研究进一步验证了多模态MRI 影像组学的优势，采用随机森林（random forest，RF）模型对临床因素、多模态MRI（T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR）提取的42 个纹理特征、伦勃朗视觉感受影像特征进行分析，结果显示基于多模态MRI 的影像组学最优特征集预测能力较高（AUC 为0.86±0.01），纹理特征预测IDH 表型的准确度与精确度分别为0.88、0.70，且最优特征集能够预测LGG 进展（AUC 为0.80±0.01），明显优于基于临床因素的预测模型（AUC 为0.58±0.02）。同时最优特征集能够预测LGG 进展（AUC 为0.80±0.01）。

基于功能MR 成像的影像组学方法鉴别突变型与野生型IDH 的效能相应地优于基于常规序列的影像组学。Ren 等[19]对57 例LGG 的多序列MRI数据进行影像组学分析，采用深度学习方法（基于多序列）评估LGG 基因IDH 分型诊断的准确度达94.74%，其中ADC 及指数化表观扩散系数（exponential apparent diffusion coefficient，eADC）影像组学特征预测精确度最高为80.7%，而FLAIR 序列则为77.19%。Kim 等[20]采用2 种机器学习方法[支持向量机（support vector machine，SVM）和RF]进行分析，发现基于常规MRI 序列的组学模型（AUC=0.729）中增加ADC、CBV 组学特征后，预测LGG IDH 基因型能力提高（AUC=0.795）。DTI 能反映肿瘤行为、生存结果与白质完整性，因而基于DTI 参数图的组学特征模型能较好地预测LGG 的IDH 基因表型。Eichinger 等[21]从79 例LGG 病人的术前扩散张量成像提取二元模式纹理特征，训练组与验证组的预测AUC 值分别为0.921、0.952。基于DTI 参数的影像组学模型预测IDH 表型的效能也高于其相应的直方图参数。IDH 组学特征显示突变型肿瘤异质性程度较低且预后较好，而野生型则异质性较高及更易出现进展。Park 等[22]对168 例LGG 病人进行影像组学研究，从DTI 序列获取的ADC 图与FA 图以及常规MRI 序列（CE-T1WI、T2WI、FLAIR）中提取一阶统计量、GLCM、灰度运行长度矩阵、灰度大小区域矩阵等组学特征，采用RF 模型预测基因表型，以分子病理学结果作为金标准，结果显示DTI 结合常规MRI 序列组学特征模型预测IDH 基因表型的能力（AUC 为0.90）优于常规MRI 征象组学结合DTI 直方图的模型（AUC 为0.87）。因此，基于常规MRI 序列的影像组学可较好地预测LGG 的IDH 表型，而基于功能MRI 的影像组学预测效能进一步提高，两者结合时效能更佳；但目前基于功能成像序列的研究较少且仅限于扩散成像技术，缺乏其他常用胶质瘤评估的功能成像技术如灌注成像、波谱分析，尚需进一步拓展纳入技术的范围和增加大研究样本。

2.2 1p19q 表型 染色体1p19q 杂合性缺失的LGG 对环烷化剂化疗敏感，预后较好，因此术前无创性评估基因状态对于治疗决策十分重要。影像组学特征模型可实现基因表型预测，且效能优于常规MRI 形态学特征模型。Zhou 等[6]纳入165 例LGG 病人资料进行影像组学研究，基于多序列MRI（T1WI、T2WI、CE-T1WI、FLAIR）影像资料提取42 个自动纹理特征（直方图纹理、GLCM、灰度运行长度矩阵、灰度大小区域矩阵、毗邻灰度差矩阵等），结果显示基于纹理特征模型预测1p19q 表型的AUC 为0.96±0.01，敏感度及特异度均为0.90；多序列影像组学特征模型对1p19q 表型的预测也优于单序列影像组学，但两者对于病人的生存预后评估无显著差异。Chaddad 等[18]使用RF 分类器研究105 例LGG，结果显示FLAIR-T2WI 的JIM 特征预测1p19q 表型效能（AUC 为65.2%）优于单一序列（最优者为FLAIR 序列）影像组学特征模型（AUC 为60.46%），但基于1p19q 基因表型的特征性影像组学特征无法进行生存预后的分层。深度学习模型预测1p19q 表型的效能比上述方法稳定，Kocak 等[23]提取了107 例LGG术前T2WI 及CE-T1WI 影像中的84 个组学特征，特征降维后总数减少到13 个，采用多种深度学习方法（神经网络、朴素贝叶斯、支持向量机、随机森林和随机梯度下降）预测1p19q 表型，对应的AUC 值分别为0.869、0.829、0.838、0.840、0.769。上述研究均采用基于MRI 的影像组学方法，但对1p19q 表型预测的诊断效能不同，最可能的原因是纳入的MR序列不同，且样本量仍有待于扩大。

2.3 MGMT 甲基化状态 MGMT 的作用是维持细胞基因组蛋白质稳定、修复损伤DNA，MGMT 启动子甲基化则使拮抗化疗药物的瘤细胞活性降低，从而提高化疗药物，特别是提高对替莫唑胺的敏感性，预测MGMT 甲基化状态有助于LGG 治疗决策。影像组学有助于无创性预测MGMT 甲基化状态，其中包括多个组学特征的联合模型价值较高。Wei等[24]对105 例Ⅱ～Ⅳ级胶质瘤研究（其中包括LGG 84 例），提取肿瘤区与周围水肿区纹理与非纹理特征3 051 个，采用最小冗余及最大相关性算法进行特征筛选，Logistic 回归分析显示，基于T1WI 及FLAIR序列组学特征预测MGMT 甲基化状态的AUC 为0.706～0.916，临床模型AUC 仅0.67，而联合模型预测能力最佳（AUC 为0.925）；此外，联合模型还有助于预测替莫唑胺疗效。Jiang 等[25]研究122 例LGG，基于多模态MRI 进行影像组学分析，提取形态、一阶统计量、纹理特征、小波特征，采用多个分类器构建模型，结果显示联合模型预测能力（AUC 为0.970）优于单一序列组学模型（AUC 为0.879）。综上，影像组学有助于LGG 的MGMT 表型预测，且基于多序列和加入临床参数的联合模型能进一步改善这种预测能力；但不同研究之间这种预测效能的差异仍较明显，目前的研究也缺乏对MGMT 启动子甲基化引起化疗药物治疗效果差异的评估，且仅采用MRI 常规成像序列。因此，应进一步基于功能成像及治疗相关方面的影像组学进行研究。

3 生存预后评估

早期评估LGG 生存预后有助于制定个性化治疗方案，阻止或延缓LGG 向高级别进展，并提高生存率和生存质量。研究[26-28]表明提取T2WI、FLAIR 及其他常规MR 序列信息的影像组学可用于评估LGG 生存预后。既往研究[26,29]已证明，Ki-67 表达水平与胶质瘤病人的生存预后密切相关，但病理学检测Ki-67 表达需取得组织学标本，而影像组学方法可实现术前无创性预测。Li 等[26]分析117 例LGG 术前T2WI 组学特征，使用微阵列显著性分析筛选了高Ki-67 表达组与低Ki-67 表达组之间有差异的52 个组学特征，采用Cox 回归分析确定Ki-67 及组学特征与预后的相关性，组学特征预测Ki-67 表达水平精确度达83.3%，同时Ki-67 及组学特征均与总生存期及无进展生存期（progression-free，PFS）密切相关。影像组学联合临床因素的诺模图可用于精确预测个体的生存时间，Liu 等[1]通过对300 例LGG的研究，结果证明影像组学特征与PFS 显著相关，临床病理学与影像组学联合的诺模图分析可用于LGG 个体化PFS 预测；另一项233 例LGG 的研究[27]也证明，基于T2WI 的组学特征与临床因素、基因状态联合的诺模图可用于预测LGG 的PFS。综上，影像组学联合临床因素的诺模图有望成为个体化评估LGG 预后的简易工具。

与单一序列组学特征模型相比，基于多序列影像组学模型联合组学与形态学参数、基因表型等信息进一步提高了评估LGG 预后的效能。Chaddad等[18]对107 例LGG 的研究显示，基于CE-T1WI 和T2WI 的JIM 预测LGG 预后价值最高（AUC 为0.72），单一序列最优预测模型的AUC 仅为0.69，同样单纯肿瘤体积预测效能也较差（AUC 为0.46），而影像组学联合肿瘤体积则显著提高了预测生存预后能力（AUC 为0.87）。最近有研究[28]提取了长期生存和短期生存LGG 病人的T2WI、FLAIR、CE-T1WI影像特征，使用RF 模型训练并进行外部验证，成功进行了高危与低危组分层，非影像参数（其中IDH基因状态与LGG 预后最相关）与其结合则优化了评估能力。

4 疗效预测

LGG 标准治疗方案包括最大安全范围肿瘤切除，然后行同步放化疗及辅助化疗，但即使严格按照标准疗法，仍有36%以上病例复发，且LGG 的恶性转化率高达16.7%～21%，早期评估或预测LGG进展有利于及时进行挽救性治疗[2-7]。有关研究[17]初步证明组学特征模型可预测LGG 疗效，优于直方图参数。Jakola 等[17]对165 例LGG 进行影像组学分析，提取 多 序 列（T1WI、T2WI、FLAIR、ADC、CE-T1WI）MRI 组学特征，采用纹理分析，并比较直方图参数预测LGG 早期恶性转化的效能，结果表明影像组学（单一或多序列）特征预测效能（AUC 值0.82～0.96，基于T1WI 平扫的纹理特征预测能力最高）均高于直方图预测模型（AUC 值0.51～0.72）。由于有关疗效预测的文献过少，且为回顾性、单中心研究，缺乏与功能成像以及基于功能成像影像组学对照的结果，故其结论有待进一步研究确定。

5 小结与展望

综上所述，基于MRI 的影像组学方法有助于预测LGG 组织学级别、基因表型、生存预后，但多数是基于常规MRI 序列的研究，有关DWI、DTI、PWI 等功能参数图的组学研究相对较少，用于LGG 疗效研究的报道也较少。今后LGG 相关的影像组学研究可以从以下几方面展开：①LGG 鉴别诊断、肿瘤与治疗后癫的进展、疗效监测。②LGG 治疗后真性进展与假性进展鉴别。③基于先进扩散成像技术参数图的LGG 影像组学研究，如多b 值DWI、DTI、DKI的影像组学特征。④规范MR 扫描序列、影像组学处理方法、区分不同场强。⑤规范病例纳入标准，如随访时间、病理分级、治疗方式。⑥积极开展多中心研究。另外，体素内不相干运动扩散成像技术评估胶质瘤术后复发及治疗后变化以及影像组学预测胶质瘤术后癫具有一定潜能[30-31]，因此纳入新的功能成像技术有可能进一步改善影像组学评估LGG 预后的效能。