血管性认知障碍的MRI 研究进展

吴冰远 耿左军

随着人们预期寿命的延长，痴呆症已成为一个全球性的健康挑战，血管性认知障碍（vascular cognitive impairment,VCI）的发病仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），而且AD 病人多混合并存血管性病理改变。因此，早期发现VCI、及时控制血管危险因素，有利于减少老年人痴呆的发生。随着医学影像技术的迅速发展，MRI 已能够发现VCI 早期特征性改变，并对脑血管反应性、血脑屏障和脑网络等病理生理改变进行深入研究，现就MRI在VCI 诊断和治疗中的研究进展予以综述。

1 概述

VCI 是由脑血管病及其危险因素导致的临床卒中或亚临床脑损伤所引起，涉及至少一个认知域损害的临床综合征。根据国际血管行为和认知障碍学会标准[1]，VCI 可分为轻度VCI 和血管性痴呆（vascular dementia, VaD）。轻度VCI 的诊断需存在≥1 个认知域损害；当病情进展，出现≥2 个认知域损害且足以影响日常生活的独立性时诊断为VaD。VCI 按病因分为缺血性、出血性和其他因素。与缺血性卒中相比，脑出血的发生率低，病死率高，因此关于VCI 的研究主要是缺血性损伤[2]。解剖上VCI 分为大血管和小血管病变，大血管病变导致血栓形成或栓塞，可能涉及或不涉及白质；小血管病变导致白质和皮质下灰质核团的小梗死及白质弥漫性损伤[3]。

广义的小血管是指脑实质和蛛网膜下腔软脑膜穿支动脉以下的血管（管径5 μm～2 mm），包括穿支小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉和微静脉。多数情况脑小血管是狭义的指小动脉和微动脉系统，浅、深动脉穿支均为末梢动脉，与邻近小血管交通少，闭塞后易出现小梗死。除非手术，脑组织病理在活体状态下很难获得，随着神经影像尤其是MRI 技术的发展，脑血管病相应的实质损害可以在MRI 上显示，MRI 已被认为是VCI 神经影像诊断的“金标准”[4]，这为VCI 的深入研究提供了可能。

2 VCI 的MRI 特征

2.1 大血管病变 大血管堵塞可引起较大面积的梗死或多发性梗死。常规MRI 可以分析其对灰质和白质的影响[5]。缺血或出血引起的直接脑组织损伤是VCI 的常见原因，认知障碍在卒中后不久达到顶峰，随后有改善，但认知障碍持续存在超过3 个月才能诊断为VCI[1]。大梗死曾被认为是引起VCI 的关键机制，但随后研究[6]显示小梗死（＜15 mL）也会引起认知障碍。发生VCI 或VaD 所需的脑病变总量并无明确阈值[2]，认知障碍的程度与梗死灶的数量、位置和大小均相关[7]。多发大梗死可引起VaD；单发大梗死可以产生轻度VCI，但是如果病人出现VaD，则需进一步行MRI 检查以确定是否并存弥漫性白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）或腔隙等小血管病变[1,6]。在脑关键部位，即使是一个小梗死也可引起VaD。典型的关键部位包括角回、内侧额叶、内侧颞叶、丘脑和基底节。该部位梗死可导致Papez 海马记忆环路、Yokovlev 回路等脑网络环节损伤。基于体素的MRI 研究证明了VCI 中特定白质神经束的关键作用，特别是丘脑前辐射和胼胝体辐射额部[2]。缺血性脑梗死除了引起局部组织损伤外，还可引起远隔脑区神经退行性改变，Dacosta-Aguayo 等[8]对缺血性脑卒中后3 个月病人进行扩散张量成像（DTI）研究，发现梗死灶同侧和对侧脑白质各向异性分数（FA）降低，表明存在脱髓鞘或轴突退化导致的白质纤维束损伤。

2.2 小血管病变 脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是VaD 的核心病变，占VCI 的50%～70%[9]，许多部位存在这种损伤，最常见于皮质下[2]。病理上CSVD 分为6 种亚型。其中，1 型是小动脉硬化型；2 型为脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy,CAA），特征是淀粉样物质沉积于小血管壁内；1 型和2 型最常见[6]。其余4 型少见，包括遗传型、炎症和免疫介导型、静脉胶原增生型和其他类型[10]。CSVD 的MRI 特征性病变包括近期皮质下小梗死、腔隙、WMH、血管周围间隙扩大、微出血和脑萎缩，它们与认知的相关性已得到证实。

2.2.1 近期皮质下小梗死和脑微梗死 近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarct,RSSI）是指近几周内在一个穿支小动脉区域发生的梗死，约占缺血性卒中的25%。RSSI 曾被称为腔隙性梗死，替换“腔隙”一词是由于腔隙也可由小出血引起，且并非所有RSSI 都变成腔隙[11]。病理上RSSI 是指不规则空腔伴周围胶质增生、富含含铁血黄素巨噬细胞、动脉硬化和血管纤维蛋白样坏死。RSSI 直径<20 mm[11]，T1WI 上呈低信号，T2WI、液体衰减反转恢复（FLAIR）序列和扩散加权成像（DWI）上呈高信号；在DWI 上可与陈旧梗死灶鉴别。单发和多发RSSI 的分布不同。有研究[12]发现急性单发腔隙性梗死常发生在深部灰质核团/内囊，多发梗死常发生在半卵圆中心，并伴有融合性WMH。陈旧性腔隙梗死中，单发梗死主要位于内囊和丘脑，多发梗死多位于放射冠和丘脑。与无症状RSSI 相比，有症状RSSI更多见于内囊[13]。

脑微梗死是与认知障碍最密切相关的单一CSVD 病变类型[14]，它是缺血引起组织失去功能的微观病变，多发生在大脑边缘，该区域易受间歇性低灌注的影响[6]。脑微梗死可分为皮质微梗死（cortical cerebral microinfarct, CMI）和皮质下微梗死。有研究[6]表明CMI 与CAA 有关，皮质下微梗死（尤其是壳核微梗死）与高血压有关。MRI 上CMI 直径<4 mm，皮质下微梗死直径<5 mm[10,14]。常规MRI 只能显示≥3 mm 的梗死灶，3.0 T MRI 的常规序列仅可偶尔发现微梗死[2]，所以实际上其发现的病灶只是一小部分，整个大脑很多微梗死难以被检测出[7]。有研究[15]显示采用3.0 T MRI 中的双反转恢复序列对微梗死的检出率有所提高。微梗死在超高场强7.0 T MRI 上易被检测到，DWI 也对其敏感[2]。有研究[16]显示CMI 的存在与全脑萎缩和皮质浅表铁质沉着的存在独立相关，与执行功能和处理速度的认知缺陷有关；皮质下微梗死也对认知有显著影响[7]。

2.2.2 腔隙和脑WMH 脑WMH 和腔隙是CSVD最突出的表现，有研究者[2]统称其为皮质下缺血性血管病。腔隙是皮质下小梗死或小出血的远期转归，呈圆形或卵圆形，直径3～15 mm，陈旧病灶的组织丢失和空泡效应使它比RSSI 稍小[11]。病理上腔隙是充满液体的不规则腔，周围有一定程度的髓鞘、轴突丢失和胶质细胞增生[10]。FLAIR 序列上腔隙的中央为脑脊液样低信号，周围为高信号边缘。有时腔隙内液体在FLAIR 序列上不被抑制，可以完全表现为高信号，但在T1WI 和T2WI 上具有明显的脑脊液样信号，可资鉴别[11]。

WMH 曾被认为是人体衰老的正常影像表现，但近年来发现其与进行性认知障碍显著相关，有WMH 的病人卒中风险和痴呆风险分别是无WMH者的3 倍和2 倍[17]。CSVD 是WMH 的主要病因，发病机制包括血脑屏障损伤、低灌注和弥漫性脑微血管病[17-19]。病理上WMH 有脱髓鞘、胶质增生、纤维和少突胶质细胞的丢失[10]。WMH 在T2WI、质子密度加权像和FLAIR 序列上呈高信号，故被称为“白质高信号”，FLAIR 序列上最敏感[17]。WMH 位于幕上，对称分布在脑室附近， 包括室周高信号（periventricular hyperintensity, PVH） 和深部WMH（deep white matter hyperintensity,DWMH）。与年龄相关的WMH 通常是PVH，PVH 在动脉粥样硬化和高血压病人中常见，主要位于脑室周围白质、外囊和放射冠[13]。WMH 常与腔隙并存，腔隙的不对称分布有助于鉴别两者。WMH 还与脑微出血和扩大的血管周围间隙相关[18]。

在MRI 上可对WMH 量化评分，Fazekas 量表是根据WMH 在脑室周围和脑白质深部的分布进行评分，总分0～6 分。年龄相关性白质改变（agerelated white matter changes, ARWMC）量表在脑区WMH 与认知相关性的评估中有优势。视觉评分量表操作简便，但只能获得半定量信息。WMH 容积则可提供更精确的WMH 负荷评估[18]，但人工分割耗时、易受操作者的主观影响，不宜在大样本研究中应用[20]；可通过开发的软件对WMH 进行自动分析，量化所涉及的WM 容积[21]。Griffanti 等[20]提出了脑信号异常分类算法（brain intensity abnormality classification algorithm,BIANCA），它是一种基于k-近邻算法的自动程序，只需手动分割少量图像就可完成容积测量。此外，BIANCA 可进行WMH 定位特异性测量（WMH 图），以便进行更详细的评估，或将WMH 图作为基于体素的干扰变量来区分WMH 和其他病变。

WMH 影响认知的一种机制是干扰白质中神经递质系统的投射通路，如胆碱能系统。皮质胆碱能通路从基底核投射到大部分皮质区，多无髓鞘，易受血管损伤的影响。用免疫组化法可标记出胆碱能神经纤维的解剖轨迹。由Bocti 等[22]提出的MRI 胆碱能通路高信号量表（cholinergic pathways hyperintensities scale,CHIPS）不仅在评价胆碱能通路损伤方面有特异性，也可用于评估WMH 胆碱能通路对治疗的反应。

WMH 影响认知的另一机制是皮质间联系纤维或额叶皮质下神经网络的破坏[22]。常规MRI 只能将组织大致分为正常和异常，不能准确反映白质纤维束状态和脱髓鞘程度[10]。质子MR 波谱可以检测轴突损伤区域N-乙酰氨基乙酸（NAA）浓度，NAA 降低可作为白质脱髓鞘损伤的指标。DTI 对水扩散敏感，可提供WM 微观结构完整性信息，DTI 上白质完整性损伤常表现为FA 降低和平均扩散率（mean diffusivity,MD）升高。轴向扩散率可以提供有关轴突的信息，径向扩散率可反映髓鞘的状态[23]。使用基于束示踪的空间统计分析（tract-based spatial statistics,TBSS），将FA 或MD 值投影到白质的骨架图进行体素计算，评估不同条件下某些区域的差异。它避免了脑脊液的信号干扰，有助于提高骨架MD 的峰值宽度（peak width of the skeletonized mean diffusivity,PSMD）的敏感度。PSMD 改变与大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病或偶发CSVD 有关，但与AD 无关，这种方法有助于区分VaD 和单纯AD[5]。

2.3 血管周围间隙扩大 血管周围间隙（perivascular spaces,PVS）是小血管穿过脑表面进入脑实质时环绕在血管周围的一个潜在间隙，常规影像不能显示。PVS 是循环和排泄的通道，有“类淋巴系统”之称，对维持脑内环境稳定十分重要，通常PVS 的直径<2 mm，而扩大的PVS（enlarged PVS,ePVS）直径一般为2～4 mm，少数可达4 mm 以上[24]。ePVS 在MRI 上呈圆形、卵圆形或条状T1WI 低信号、T2WI 高信号和FLAIR 低信号。腔隙与ePVS 在MRI 上均表现为脑脊液样信号，可通过直径鉴别，直径＜3 mm 是ePVS，同时ePVS 在T2WI 或FLAIR影像中没有高信号边缘[13]。

PVS 最常分布在半卵圆中心（centrum semiovale，CSO）和基底节。CSO-PVS 在CAA 中常见并与AD相关，基底节-PVS 在高血压血管病中多见并与VCI相关[13]。在横断面T2WI 上可根据神经影像血管变化报告标准（standards for reporting vascular changes on neuroimaging, STRIVE）定义[11]对ePVS 进行视觉评分。近年机器学习的引入使ePVS 的量化更加精确，Boespflug 等[25]报道了基于MRI 的PVS 多模态自动识别技术，采用3.0 T MRI 即可对ePVS 进行全自动分割评估。

2.4 脑微出血和皮质浅表铁质沉着 脑微出血（cerebral microbleeds,CMB）是小血管壁受损导致的局部微量血液渗漏。CMB 在T1WI、T2WI 及FLAIR 序列上难以发现，并需与血管断面流空影、钙化等鉴别。在对血液敏感的MRI 序列，如T2*加权梯度回波序列（T2*-GRE）或磁敏感加权成像（SWI）序列上，CMB 表现为小（直径2～5 mm，偶可达到10 mm）而均匀、圆或卵圆形的低信号。SWI 检测CMB 的敏感性、特异性和准确性明显优于其他方法。

按区域CMB 可分为脑叶型和深部/幕下型。脑叶型位于脑叶、皮质和皮质下区域，多与CAA 相关；深部/幕下型位于基底节、丘脑、脑干和小脑，多与高血压血管病相关[26]。脑叶型与整体认知功能、执行功能和记忆障碍相关，而深部/幕下型与运动速度相关[27]，脑叶型发展为痴呆的风险更高[13]。

CMB 与认知之间存在阈值效应，单发CMB 一般不影响认知，多发CMB 与认知障碍显著相关[6]。基线时CMB 的高负荷（>10 个）是一个风险预测因子，预示静脉溶栓治疗急性缺血性卒中时颅内出血和症状性颅内血肿扩大风险更高[28]，因此CMB 可作为临床治疗时的评估指标[13]。

高场强7.0 T 双回波T2WI 序列可显著提高CMB检出率。手工检测CMB 耗时费力，Morrison 等[29]采用一种半自动机器学习工具进行CMB 检测和体积分割，用时短、敏感度高且特异性强。Liu 等[30]提出了一种基于卷积神经网络（CNN）的深度学习模型，利用3D SWI 和高通滤波相位影像自动检测CMB，显著提高了诊断的准确性和速度。

2.5 MRI 脑小血管总负荷 CSVD MRI 特征性病变显示了脑小血管总负荷与认知呈负相关性，它们常同时或先后出现，MRI 总负荷评分比单独的特征更能反映CSVD 对大脑功能的整体影响[30]。Maastricht 协作小组CSVD 总负荷评分[31]由4 个MRI特征组成，每个特征符合以下标准则记1 分：RSSI（≥1 个）；WMH （Fazekas 量 表PVH 3 分 和/或DWMH 2 或3 分）；CMB（≥1 个）；ePVS（中度至广泛存在），总分0～4 分。此后又有许多改进，Arba等[32]提出符合以下情况记1 分：重度WMH（VSS 评分≥3 分）、多个腔隙和重度脑萎缩，总分0～3 分。Charidimou 等[33]报道的CAA 病人总负荷评分MRI特征性病变包括皮质浅表性铁质病、WMH、CMB 和CSO-PVS。

2.6 CSVD 病理生理MRI 研究 脑灌注不足、脑血管反应性（cerebralvascular reactivity, CVR）、血脑屏障（blood brainbarrier, BBB）和脑网络的损伤均在VCI 的发生中起着重要作用，可通过MRI 深入研究。MR 血管成像（MRA）是研究脑部大血管的首选成像方法[5]。三维时间飞跃MRA 无需注射对比剂就可检测动脉主干和分支的病变[34]。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）MRI 可无创测量脑血流，显示高质量的全脑灌注影像。长标记和长延迟的ASL 方法在白质和皮质下灰质的脑血流测量中效果较好[35]。准连续ASL 标记率和信噪比优越，可与临床MRI 常用的硬件兼容，是推荐的成像方法[36]。加速度选择ASL 是一种空间非选择性标记技术，它不是根据空间位置而是通过血流加速度来标记自旋，能够显示大、中血管以及微血管[37]。Togao 等[38]研究显示，基于中央锁孔和视点共享的四维准连续动脉自旋标记血管成像可以很好显示烟雾病病人大脑远端动脉和软脑膜侧支血管，并可对脑血流动力学进行评估。

脑血管系统需要不断调节血流以适应代谢需求，CVR 受损与CSVD 的缺血性损伤相关。CVR 可以用血氧水平依赖功能MRI（BOLD-fMRI）进行评估，CO2是常用的血管刺激物，计算呼气末CO2分压（partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2）控制比传统的屏气法及人工调整吸入CO2浓度更加准确稳定。由于实验CO2给予方案、PETCO2水平和刺激时间等不一致，许多研究重复性欠佳。Thrippleton 等[39]采用计算机控制，通过密闭的麻醉面罩供应含6%CO2的空气，3 min/次(共2 次)的刺激模式，产生（12.8±3.7）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的PETCO2变化，用以检测灰质和白质的CVR，具有较好的重复性。近期静息态fMRI 不断发展，无需CO2刺激，在静息状态下分析相关的BOLD 信号波动就可以评估CVR，还可以提供脑网络功能连接的信息[40]。目前常用DCE-MRI 量化BBB 功能，但由于其渗透率低，测量尚面临诸多挑战，关于对比剂方案、影像的采集和分析尚在不断探讨中，延长扫描时间和增加采样频率可能更有益[41]。血管因素对神经退行性变影响的脑成像协议（harmonizing brain imaging methods for vascular contributions to neurodegeneration,HARNESS）推荐使用标准临床剂量的钆对比剂（GBCA）及三维MRI 采集的方案（要求增强前需在T1WI 上测量，设定最小时间分辨率约为1 min，DCE 扫描时间设定超过15 min），并在上矢状窦测量血管输入函数，应用Patlak 药代模型算法，以增加渗漏率测量的敏感性和重复性[35,41]。

CSVD 不仅是局部病变，还可以影响病变周围、远处结构以及脑网络连接。有研究[10]发现WMH 邻近区域在常规MRI 上表现正常，DTI 检查FA 值却下降，称其为“半暗带”，用以描述WM 损伤核心周围病损较轻的区域。除了WMH，腔隙、CMB、CMI 和ePVS 周围也被证实存在半暗带[10]。脑缺血时能量代谢障碍会导致病变局部白质完整性下降，Wallerian变性和/或逆行性轴突变性也可引起远处白质完整性降低[8]，连接病灶和远处灰质的神经束的退行性变还可导致皮质变薄和脑萎缩[2,42]。Dacosta-Aguayo等[8]对急性缺血性脑卒中病人进行研究发现，认知恢复不良病人的对侧脑白质在常规MRI 上表现为外观正常的脑白质，DTI 检查却发现FA 值明显降低；Etherton 等[23]研究发现，对侧脑外观正常的脑白质有轴向扩散率升高。大脑各区域间通过白质纤维束相互连接形成网络，网络内相互影响，最终影响功能。白质纤维束对脑区之间的信息传递至关重要，CSVD 可通过影响网络节点或它们之间的连接而损害脑结构和功能连接[10]。DTI 可计算出主要白质纤维束（如皮质脊髓束）的路径或导出扩散的总体范围和形状数据。在基于图论的白质连接性DTI分析中，软件可根据功能和神经解剖边界将大脑皮质划分成离散区，这些区域是整个大脑网络中的节点，使用DTI 束描记法计算每个节点之间连接的强度，据此可以计算出网络效率的数学度量[14]。DTI 基于高斯模型和单指数扩散，在处理交叉纤维区方面有局限性。扩散峰度成像（DKI）是DTI 的延伸，采用非高斯扩散，能发现DTI 不能显示的病变，主要参数为平均峰度（MK）、轴向峰度（AK）和径向峰度（RK），可提供更加敏感的组织损伤信息，既可用于白质也可用于灰质研究，有利于对VCI 亚型的鉴别。Raja 等[43]采用多重集典型相关分析加联合独立成分分析法，将DTI、DKI 和约束球面反卷积3 种不同扩散模型联合以发挥DTI 各向同性扩散、DKI 各向异性扩散以及约束球面反卷积对交叉纤维显示的优势，能更清晰地显示组织损伤。

3 小结

MRI 在VCI 研究中占有重要地位，目前虽然已经对脑灌注、CVR、BBB 完整性和脑网络等病理生理进行了诸多研究，但关于其机制仍不够清楚，需要进一步探讨并增加研究的可重复性，如脑低灌注是WMH 的原因还是结果[44]、年龄与CVR 的相关性[45]。研究结果的差异除与病人可能处于不同的病程有关外，尚包括生物学因素（如病人的选择及样本量）、研究技术因素（如MRI 场强、方案或不同扫描设备上的重复性），以及实施的可行性（如检查的实用性和费效比）等多种因素，HARNESS 协议的目标是标准化血管因素对痴呆和神经变性影响的脑成像方案，该协议可在HARNESS 网站获取，它的实施将有利于增加研究的可重复性[35]。超高场强7.0 T 和11.7 T MRI 正在成为CSVD 研究的新工具[5]，其高分辨力、组织间良好的对比度和更佳的信噪比有利于发现细微病变以及更细小的血管。然而，这些新技术在广泛推广前仍需要验证，以确定其操作规范[35]。此外，多模态MRI[46]、神经网络、机器学习和深度学习等在图像处理中的应用和发展可以进一步增加诊断准确性，能够从原本不易获得的数据中提取更多影像信息，为诊断提供更多支持。