腰椎间盘退行性改变研究进展

尹逊屹 祁全

腰椎间盘退行性改变是导致腰背痛的最常见病因[1-2]。腰椎是人体活动的关键枢纽，腰椎间盘则是上半身重量的最主要承载部位，在脊柱运动及负荷中始终承受巨大的压力。身体的多种活动均可增加腰椎间盘的负荷，不但可能导致椎间盘损伤，加快椎间盘老化和退行性改变发展进程，而且可能促使纤维环破裂、髓核突出，引起腰背痛、神经功能障碍等一系列继发性改变。有关影像学和病理组织学的大数据表明，大多数腰背痛的发生始于椎间盘髓核退行性改变[3]，且椎间盘突出与腰椎间盘退行性改变关系密切[4]。在患者出现神经症状后，采用单纯制动治疗或运动疗法并不能取得良好效果[5]。在美国，由腰背痛所造成的年均间接及直接经济损失可超过1 000亿美元[6]，腰椎间盘退行性改变会给患者家庭和社会带来极大的经济负担，已成为亟待解决的全球性问题。

1 解剖结构

椎间盘是由上、下两侧的软骨终板和周围纤维环所包裹的中央髓核组成的结构[7]。椎间盘的主要代谢和营养途径有外周纤维环通路和软骨终板-髓核通路[8-9]。椎体终板是椎间盘与椎体的连接部分，在应力传递过程中具有重要作用，因此终板退行性改变可明显影响椎间盘的组织代谢、营养供应及力学性能，成为影响腰椎间盘退行性改变的重要因素之一。

2 病因

随着年龄的增长，人体各个器官均会出现不同程度的退行性改变，椎间盘也是同样。影响椎间盘退行性变发生发展的因素有年龄、性别、吸烟、椎体异常负荷、动脉粥样硬化与高脂血症等。

2.1 年龄及性别

年龄是影响腰椎间盘发生不可逆的退行性改变的重要因素。Violante等[10]研究发现，腰椎间盘退行性改变会随着年龄的增加而加重。其具体表现包括蛋白多糖浓度下降，髓核组织含水量减少，椎间盘因纤维化失去正常的张力与弹性而变僵硬，软骨终板发生增厚、钙化等改变，髓核细胞功能减低、凋亡加速等。虽然腰椎间盘退行性改变与年龄关系密切，但其启动时间与年龄并无直接关系，即并非所有椎间盘都会随着年龄增加而发生退行性改变[11]。此外，年龄增加和体质指数(BMI)升高均可造成终板损伤，但年龄增加和BMI升高所致的腰椎间盘退行性改变才是终板损伤的根本原因[12]。

Lou等[13]研究发现，与同年龄段的男性相比，绝经前女性发生椎间盘退行性改变的可能性较低，而绝经后女性椎间盘退行性改变程度明显较大，且绝经后女性椎间盘退行性改变发生率与绝经前和围绝经期女性存在明显差异；女性更年期与椎间盘退行性改变具有相关性，提示雌激素缺乏可能是椎间盘退行性改变的危险因素之一。男性更易发生椎间盘退行性改变的原因可能是男性是体力劳动的主要承担者而椎间盘承受的机械应力更大，吸烟、饮酒等不良嗜好相对较多以及可保护血管内皮的雌激素较少等。

2.2 吸烟

研究表明，吸烟与椎间盘退行性改变发生有关，尼古丁可抑制椎间盘细胞增殖和糖胺聚糖生物合成。同时，吸烟可导致椎间盘周围血管收缩，从而减少血管与椎间盘之间的营养物质和代谢产物交换[14]。此外，吸烟加重椎间盘退行性改变还可能与血管内皮细胞损伤、血小板聚集、脂质代谢异常、血液黏稠度增高、椎间盘组织缺血缺氧及细胞凋亡加速和坏死有关。

2.3 椎体异常负荷

力学因素在腰椎间盘退行性改变中作用突出，同时也是其发生发展的重要原因。异常应力可以直接损伤腰椎间盘的结构及功能，继而导致纤维环断裂，椎间盘组织细胞所处的内环境紊乱，蛋白聚糖减少，髓核萎缩，水分减少以及营养失调，细胞外基质中出现各类炎性因子[15]。

2.4 动脉粥样硬化与高脂血症

研究表明，动脉粥样硬化、血脂代谢异常均可影响腰椎间盘的血供。高脂血症可导致动脉粥样硬化发生，并加速动脉粥样硬化发展，使动脉管壁增厚变硬，管腔狭窄，血流减少，组织器官灌注减少，最终导致椎间盘供血供氧不足，出现营养障碍。其中，腰动脉血流减少对椎间盘变性具有重要作用。血清脂质水平可能成为预测椎间盘退行性改变发生的指标[16]。

2.5 肥胖

肥胖患者椎间盘退行性改变发生率较正常人高，肥胖可能是导致椎间盘退行性改变发生的关键因素[17-18]。这一方面可能与负重或腰部负荷增加有关。长期负重或腰部负荷增加可对脊椎造成慢性积累性损伤，直接损伤椎间盘，使其发生退行性改变；另一方面肥胖患者常伴有动脉粥样硬化等血管疾病及脂质代谢紊乱、糖尿病等内分泌系统异常，可导致腰椎间盘营养通路受损，椎间盘供血和供氧减少，启动细胞凋亡途径，从而加速腰椎间盘退行性改变发展进程。

2.6 营养障碍和代谢紊乱

腰椎间盘退行性改变关键的发病机制之一是营养通路受损。它可使腰椎间盘仅有的少量血供进一步减少，血管密度下降，而依靠软骨终板渗透的营养较为有限，从而导致椎间盘因血供不足和营养障碍而发生组织细胞缺血缺氧和代谢改变。具体表现为硫酸软骨素合成减少，细胞因缺乏基本能量供应而发生凋亡。椎间盘受损可加重营养通路受损，由此形成恶性循环，加速腰椎间盘退行性改变发展。终板缺损可能是椎间盘退行性改变的始动因素[19]。

一项回顾性研究发现，糖尿病是椎间盘退行性改变的重要风险因素[20]。另有研究认为，糖尿病是椎间盘退行性改变的独特致病因素[18,21]。

2.7 遗传及其他

研究证实，椎间盘退行性改变可能与基因相关[22]。有研究表明，椎间盘退行性改变具有明显的家族聚集现象，多种基因参与其中，且易感基因在种族中存在明显的差异[23]。研究发现，在髓核变性及发生退行性改变过程中，Ⅰ型胶原蛋白编码基因的mRNA表达增加[24]。另有对双胞胎的研究表明，腰椎间盘退行性改变有明显的遗传倾向[25]。研究发现，髓核细胞内的环状RNA可参与椎间盘退行性改变的发展[26]。

椎间盘退行性改变也与许多生物分子如基质金属蛋白酶、生长因子和各种炎性细胞因子等相关[27]。基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶和明胶酶等在发生退行性改变的椎间盘组织中呈高表达，可参与细胞外基质降解过程，使胶原降解变性，抑制细胞合成蛋白多糖，通过多种因素共同作用使椎间盘发生退行性改变。炎性细胞因子可能与椎间盘退行性改变密切相关[28]。Deguchi等[29]研究发现，血小板反应蛋白-2与椎间盘退行性改变有一定的相关性。Chen等[30]研究发现，胰岛素样生长因子结合蛋白-5通过抑制细胞外调节蛋白激酶信号转导通路参与椎间盘退行性改变。

3 诊断

腰椎间盘退行性改变受多因素影响，因此早期诊断较为困难。在致病因素的作用下，腰椎间盘退行性改变患者可出现相应的临床症状与体征。椎间盘源性疼痛可表现为不同类型的腰背痛，分为损伤性疼痛和神经性疼痛[31]。某些血清生物标志物与椎间盘源性腰背痛有关，可作为客观评价其生物学过程的定量检测指标[32]。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪可对椎间盘源性腰背痛与其他原因导致的慢性腰背痛相鉴别[33]。基于CT或MRI等影像学检查，可对腰椎间盘退行性改变进行诊断，而MRI检查在诊断腰椎退行性改变及辨别其严重程度上更具优势。MRI T2信号强度值可作为腰椎间盘退行性改变定量分析的参考依据[34]。另有研究发现，椎间盘退行性改变通常与相邻终板改变有关，可以通过MRI检查进行早期预测，其检查结果可提示腰椎间盘退行性改变的严重程度[35]。Teichtahl等[36]首先探讨Modic改变与腰椎间盘退行性改变的关系。Eksi等[37]研究发现，严重椎间盘退行性改变与Modic改变密切相关，提示Modic改变在椎间盘退行性改变的诊断中具有重要意义。

4 预防与治疗

在日常生活中，无症状的腰椎间盘退行性改变患者很多，故其就诊率极低。在各种内外因素作用下，腰椎间盘退行性改变可呈进行性发展，但患者往往直至临床症状出现并开始影响日常生活及工作才会就诊。预防腰椎退行性改变所引起的继发性疾病需要危险人群提高健康意识，了解并避免相关致病因素以及定期体检。在治疗方面，对于引起症状的腰椎间盘退行性改变应给予积极治疗，根据临床表现及影像学结果的严重程度选择合适的治疗方案，即保守治疗或手术治疗等。Jia等[38]研究发现，在椎间盘发生退行性改变的炎性反应中，丁酸可抑制核因子-κB信号转导通路，为该疾病的治疗提供了新思路。此外，Sampara等[39]研究发现，生长因子疗法、细胞疗法和基因疗法等在椎间盘退行性改变的再生研究方面均取得一定的进展，非病毒介导的基因治疗可能成为未来治疗椎间盘退行性改变的主要趋势。有研究提出，将椎间盘细胞外基质成分恢复到健康状态的治疗方法可阻止退行性改变进程，从而取得满意的治疗效果[40]。Hodgkinson等[41]进一步证实，生长因子对椎间盘退行性疾病有一定的治疗效果，生长因子治疗与细胞治疗相结合可能成为未来的重点。催乳素可能通过抑制髓核细胞凋亡来抑制椎间盘退行性改变发展[42]。有研究表明，椎间盘内注射椎间盘细胞可能成为治疗椎间盘退行性疾病的可行方法[43]。干细胞疗法治疗椎间盘源性腰背痛受到广大学者们的重视[44]。Perez-Cruet等[45]研究证实，采用人髓核样细胞治疗椎间盘退行性改变疾病有一定的可行性。Xia等[46]研究认为，源自胚胎脊索的髓核祖细胞不仅可以在椎间盘退行性改变导致的严重缺氧环境中存活，而且可以有效地分化成为髓核样细胞，由此预测使用多能干细胞和髓核祖细胞可成为修复发生退行性改变的椎间盘细胞的新疗法。但细胞治疗在椎间盘修复中疗效和安全性的证据较少[47]。慢病毒是一种可用于椎间盘细胞的高效、稳定的表达载体，它将在基因治疗腰椎退行性改变中发挥重要的工具作用[48]。脂质体是一种经典的非病毒载体，在基因治疗椎间盘退行性改变中应用前景广阔[49]。Zhang等[50]首次证明，crcERCC2可通过miR-182-5p/SIRT1轴激活有丝分裂，抑制细胞凋亡，改善椎间盘退行性改变，提示CircERCC2可能成为治疗椎间盘退行性改变的潜在有效靶点。运用siRNA干预也可明显降低椎间盘细胞凋亡程度[51]。近年来有部分学者认为，运用组织工程方法治疗椎间盘退行性改变也可能有效[52-53]。

5 结语

腰椎间盘退行性改变在全球范围内都较为常见，其发病率高，诊断率低，且退行性改变呈进行性发展，当进展到一定程度时可引起临床症状，如不及时治疗可引起严重的临床后果。尽管椎间盘退行性改变具有很大的社会经济影响，但对其病因和发病机制知之甚少。治疗性蛋白质注射、干细胞注射和基因治疗的作用，可作为今后的治疗方向。此外，如何有效地避免、延缓及逆转腰椎间盘退行性改变也是临床工作中亟待解决的问题。