中药药效物质基础及作用机制的研究思路探讨

李晓凤， 曹旭焱， 刘津， 石宇奇， 张茜， 张少强， 朱林平， 杜武勋

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

中药药效物质基础和作用机制研究是中医药现代化的核心科学问题，也是中医药发展和走向世界的主要瓶颈问题之一。由于中医学和西医学是在两种不同的自然观指导下形成的关于人体疾病防治的医学体系，分别从不同的角度认识人体及人类疾病，二者之间有着本质的不同。造成这种差异的根本原因是中西医迥异的自然观和思维方式，也同时昭示着东西方两种文化的重大差异。中医学所涉及的理论与实践有着鲜明的东方色彩，其中凝聚着几千年东方文明的智慧，因此中药药效物质基础和作用机制研究必须在中医药基础理论的指导下，才能沿着中医药思维正确地开展研究。

1 中药效应依赖于中药与人体“生生之气”的互动

对“气”及“气化问题”的认识，可区分东、西方文明对自然和宇宙认识的思维和方法。中医学的“气学说”与“阴阳学说”结合以后，中医学朴素的辩证唯物论的理论体系由此形成。中医学理论既承认构成宇宙世界万物的基本物质是“气”，又认为气含阴阳，即阴阳两气。阴阳两气的对立统一运动便产生“气化”，推动物质的发生、发展。中医学认为药物秉受了自然界的天气和地气而形成药性，通常可用气味来说明药性。天气（气候变化）形成了药物的寒、热、温、凉四气，地气形成了酸、苦、甘、辛、咸五味。由于药物生长的时间与地点的差异及自身的内在原因，不同药物秉受的气味以及量的多少是不同的，正是这种差别决定了药物不同的治疗作用。

传统中医的医疗宗旨是力主调整、改善患者五脏的“气化”结构，抑或直接提高人体“气”物质的五行运化级别（神机），从而治愈疾病。人体通过气化实现有形与无形的相互转换，这是人体发病的机理，也是中医药治疗疾病的机理。正如国医大师陆广莘将中医学的学术思想总结为：“究天人之际，通健病之变，循生生之道，凭生生之具，培生生之气，谋天人合德，收生生之效。”“生生之气”中第一个“生”乃“产生”之意；第二个“生”指“生命力”，具体指人体某一气化功能，如增加阳气、生血等。“生生之气”是指机体自身调节人体气化、维持脏腑平衡的功能，具体指人体自身的“纠错”机制。当人体某一气化功能失司而产生疾病时，机体“生生之气”便会发挥作用，通过调动自身机能发挥愈病作用。调动人体的“生生之气”是中药复方作用于人体治疗疾病的途径。对应疾病的向愈机制，不同的疾病或不同的证型，“生生之气”所指亦不同。例如血虚时，“生生之气”指人体的生血功能，而当归、阿胶等补血药物能激发人体的生血功能。

1.1 中药效应取决于中药和机体两个方面，缺一不可 中医采用单味中药或复方治疗疾病，中药要取得好的疗效，取决于中药和机体两个方面。

中药的疗效取决于中药田间地头的种植与采集、工厂车间的生产、临床的合理用药等环节。要提高中药的疗效，首先要从中药资源和生产环节把好质量关；其次是注意中药的临床合理用药问题，这是临床医生关注的重点。辨证论治是中医临床特色之一，“证”是中医诊断疾病并据此遣方用药和评价疗效的基础，是中医使用方剂的“标签”，辨证是治疗的关键；“方”是中医治疗疾病的主要手段，中医临床通过辨证、立法、遣方、用药，意在辨证准确，获取疗效。证准确，方对应，但用量小，治疗时间不够，则难以体现中药复方疗效，而用量太过可能对机体产生不良反应。因此，临床运用中药治病疗效的好坏，取决于四个条件的兼备，即“识证准，用方对，用量当，药时到”；临床只有“病证结合”“方证相应”“药证相符”“用量恰当”“药时到位”，才能体现疗效[1]。

中药在临床上要产生效应，除了中药本身的质量和用量外，还要取决于患者机体本身的“生生之气”，这一点是中药取效区别于西药取效的关键问题，也是中药药效物质基础研究必须重视的问题。中医学的最大特点与优势是把调动患者自我痊愈能力放在首位。

1.2 中药效应依赖于人体“生生之气” 中医药学以“整体调整”人体的病理状态为目的，药物的效应来自机体的“生生之气”，药物的作用在于激发患者机体的潜能，辅助或加强患者的自稳调节能力[2]。而疾病的痊愈终究取决于患者机体的自稳能力，药物之所以能产生某种效应是因为患者机体本身就有这样的潜能，表现为在药物的作用下机体这种潜能的增强或抑制。在这一点上，清代的李冠仙就有类似的认识：“气虚者宜参，服参则人之气易生，而人参非即气也；阴虚者宜地，服地则人之阴易生，而熟地非即阴也。善调理者，能助人之生生之气”[3]。人参、熟地黄作用于机体是通过调动或激发机体的潜能，之所以具有滋阴或益气功能，依赖的是“生生之气”（此处指人体生来就具有的潜能）。著名医家的方药注重让患者间断服药，就是既考虑到药物对机体自稳调节的辅助作用，又强调停药期间加强机体自稳能力的恢复，即调动机体的潜能，不完全依赖于药物[4]。

对于目前有关药效物质基础的研究，学术界应该冷静思考研究的假说，不要将其陷入机械还原论的思路中。中医药学以整体调整人体的病理状态为特点，调整一定是双方的，要把药物与病理状态的机体的病—证联系起来以进行药效物质基础的研究。离开机体的药效物质基础的研究，只是药物化学成分的研究。同理，离开中药的证候实质研究，也不符合中医理论[5]。恩格斯说：“相互作用是事物的真正的终极原因”，事物的“特性就是相互作用本身，事物离开了相互作用就什么也不是”。《吕氏春秋》曰：“天生阴阳，寒暑燥湿，四时之化，万物之变，莫不为利，莫不为害。圣人察阴阳之宜，辨万物之利，以便生。故精神安乎形，而年寿得长焉。长也者。非短而续之夜，毕其数也。”没有绝对的毒，也没有绝对的药；没有绝对有利的养生因素，也没有绝对有害的致病因素。利或害，药或毒，只有在与人的“生生之气”的相互作用中，在人体自身的“救济功能”的主体性反应的状态变化中才能显示出来，离开了人的“生生之气”的相互作用，就无从讨论中药的性状[6]。人的生生之气，是人作为一个主体性开放系统，进行流通自组演化的目标指向过程及其稳态适应性调节的能力，也就是人的自我健康能力和自我痊愈能力[7]，著名中西医汇通医学家恽铁樵先生在《生理新语》中提倡激发人体“生生之气”，发挥人体自身“救济功能”[6]。人的“生生之气”是中药的作用对象和依靠对象，是中药取效的依靠力量。离开了人的“生生之气”，也就无法显示中药的疗效和无法说明中药的疗效之理。

人体受到体内外各种因素的影响和干扰后，机体气化活动的动态平衡遭到破坏，则气化结构或程序被打乱或者破坏，从而导致疾病的发生甚至机体死亡。人体靠气血运行而生存，人身气血，非药物所化生[8]。人之气血亏损或因于邪气，医者用药，仅是补偏救弊，扶正调元，调理其生理自然功能，助其恢复气血之损而已，服补气血药物后须借助人体生生不息之正气而发挥机体化生气血的功能[9]。张介宾认为：“凡治病之道，攻邪在乎针药，行药在乎神气，故治施于外，则神应于中，使之升则升，使之降则降，是其神之可使也。若以药剂治其内而脏气不应，针艾治其外而经气不应，此其神气已去，而无可使矣。虽竭力治之，终成虚废已尔，是即所谓神不使也”（《类经·论治类》）。祝世衲教授认为人体“生生之气”决定了中药的“转化生效”。中药治病生效是在“气”这一层次进行的，这就是中药药效不能完全用西医的药理学理论解释的原因。西医药理学是从药物的分子结构来探讨药物的治病机理的，而中医的药理学则是从机体的“气”的层面上来研究其机制。中药有特异性功效，也有非特异性功效。非特异性是中药功效的突出特色，在其复杂的作用机制中，最重要的是通过体内多种不同中介环节的转化而产生功效，可称为“转化生效”。中药的“转化生效”是不同于西药药理的另一种功效原理；“转化生效”若从西药的“受体”“靶点”“构效关系”“特异功效”等角度来阐释是难以理解和深入研究的。这也是多年来按西药药理进行的中药药理研究在基本原理、基本思路上遇到障碍的原因[10]。

2 目前药效物质基础及作用机制研究现状

2.1 中药复方药效物质基础及作用机制的体外研究 体外研究阶段是药效物质基础研究及作用机制的最早研发的主要形式，体外研究的目的在于通过药效追踪中药复方的化学成分，寻找有效成分或有效成分群。中药复方的体外研究通过提取和筛选临床确有疗效的中药方剂的药效物质成分，研究其药代动力学，并结合分子药理学、细胞分子生物学等学科，深化了对中药效应成分、药效作用和相关机制的认识。但传统中药及复方研究方法停留在分步提取、药效追踪的体外水平，所确定的成分是否是药效的代表性成分尚待商榷。这种体外研究中药及复方的研究模式只注重药物对人体的作用，一味地去研究中药中到底含有什么成分，什么成分能在体外药理实验中显示活性，易使研究走入误区，不能真正地阐明中药及复方的药效物质基础。

对于药效物质基础及作用机制的体外研究，目前有人认为存在“主要有效物质基础论”与“复方整体论”两种不同的研究思路。前者从便于研发角度考虑，或强调提取中药有效活性成分单体、部位，或强调复方药味宜少于8味，以3～5味为最好，或追求有效单体复方、有效部位复方，尽量减少每次用量。后者则认为中药复方是一个整体，其治疗作用是复方中各药物的共同作用，因此应从整体的角度对复方予以研究并寻找其有效成份，这样才能不丧失中医药特色[11]。但这两种观念都明显背离了中医药作用和愈病的机理，不论是单体或者整体的研究，均未认识到中药愈病的整体观念，即中药与机体病—证的整体性，割裂了二者。人的“生生之气”是中药的作用对象和依靠对象，是中药取效的依靠力量。离开了人的“生生之气”，也就无法显示中药的疗效，也无法说明中药的疗效机理。

2.2 中药复方药效物质基础及作用机制的体内研究 传统中药多采用口服给药。中药口服后，药物成分或经过消化道直接吸收入血液；或经消化液、消化酶及肠内菌群的作用分解成次生代谢产物被吸收入血液；或经肝微粒体酶代谢成有活性的代谢产物。无论经过上述何种途径，其有效物质必须以血液为介质输送到靶点，从而产生作用。因而给药后的血清才是真正起作用的“制剂”，血清中含有的成分才是中药的体内直接作用物质[12]。中药血清的成分组成包括：（1）中药所含成分的原型；（2）中药所含成分的代谢产物；（3）药物有效成分经血液运转而使机体应激产生的生理活性物质，如激素类、递质等，血液中本身并无此类成分。因而中药的药效物质基础必须在给药后的血清组成中进行探讨（直接刺激胃肠道药物及外用药除外）。血清药物化学正是基于以上理论而建立和发展的[13]。以药物代谢来寻找入血成分是近期中药复方药效物质基础及作用机制的主要研究模式，是一种药动学的研究思路。

中药复方药效物质基础及作用机制的体内研究已经触及到中药疗效关键在于依赖于机体这一核心机制。但中药复方药效物质基础及作用机制的体内研究目前大都采用动物实验。在目前中医证候动物模型无法确定的前提下，此类中药复方动物实验研究得出的研究结果实则与体外研究阶段“复方整体论”雷同，同样缺乏与人体病证互动，因此同样不是中医学理论的整体论，只是复方药物本身的整体论。另外，由于缺乏证的互动，此类研究的方法大都是静止的，缺乏动态研究思路。

总的看来，西医学的研究方法是，从物质一元论的观点出发，用还原论的方法，分析人体的结构与功能，注重实体和属性，把目标放在疾病的定位、定性、定量上。而中医学的研究方法则是从气（物质的运动）的一元论出发，用整体论的方法，追求气的运行的平和（动态平衡），注重关系和过程，把目标放在健康求因、求属、求势上[14]。中医学的最大特点与优势是将调动患者自我痊愈能力放在首位，而用药则是辅助手段。目前，中药研究通过提取和筛选临床确有疗效的中药方剂的药效物质成分，研究其药代动力学，并结合分子药理学、细胞分子生物学等深化了对中药效应成分、药效作用和相关机制的认识，但现有研究结果并未显示中药有优于化学药的作用。造成此结果的原因在于：（1）忽视了中药复方整体性，其整体性作用机制无法在单一机制的药理模型和分子水平加以诠释；（2）中药复方有效成分组成的复杂物质体系与病理条件下药物作用的病证靶点组成的复杂生物体系是联动的，中药复方的疗效体现在复方与机体病—证状态下的契合和互动，离开病证，中药复方的疗效无法得以体现。

3 药效的物质基础及作用机制研究的思考与探索

药效物质基础及作用机制研究应在中医药整体观念和辨证论治的理论指导下开展。中药复方药效物质的基础研究及机理研究应在实验研究的基础上，最终要立足于临床，立足于人体，立足于病证，立足于药物与人体的连结和互动。故应基于临床，与病证结合，采用方、证、量、效的系统—系统整体动态的循证研究模式开展研究。中药复方有效成分组成的复杂物质体系，即“方—复方中药干预系统”，与病理条件下药物作用病证靶点组成的复杂生物体系，即“病、证—生物应答复杂系统”，这两个复杂体系相互作用，才能获得临床疗效，达到治疗和治愈疾病的目的。今后开展中药复方药效物质的基础研究及作用机制，可借助全球代谢组学研究平台，对正常人群和各类疾病患者群的代谢组学图谱（比如血液代谢组学、尿代谢组学、体液代谢组学等）进行比较，找出差异模式，把这些差异模式与细胞内化学反应网络的化学反应单元对应起来。另外，各中药的代谢组学成分图谱也要大规模研制出来，以从理论上推导出哪些中药（单味药或方剂）对上述差异模式进行代偿。可将这些组学的联动规律逐步与临床证候对应起来，以直接提供新的药物设计方案。由于药物一般只能直接对化学反应网络的局部起作用，在实现局部作用的同时不可避免地会不同程度地扰动整个化学反应网络，故上述的药物设计方案需在联动规律明确的前提下，能自动引发多位点复配设计方案。该复配方案开启于干扰多个信号传导系统，终止于在实现局部调整的前提下尽量维护整个细胞生物分子网络的正常运转特征，这是网络药理学的内涵，是西药现代化的核心特征[15]，也将成为中药复方药效物质基础及作用机制研究的思路。

中医药学是以整体调整人体的病理状态为学术特点的，调整一定是双方的，要把药物与病理状态的机体病—证联系起来进行药效物质基础及作用机制的研究。离开机体病—证的药效物质基础及作用机制的研究，只能是药物化学成分的研究。因此，中药复方物质基础及作用机制研究需遵循整体性、动态性原则。无论何种研究中医的证和复方方法，一旦背离整体性原则，割裂方证的关联，无视动态的观念，都将可能失去中医的特色和优势。