子宫肉瘤辅助治疗

冯淑杰，周启敏，何玲玲，李睿彦，俞晓雲，王海琳

子宫肉瘤（uterine sarcoma）是女性生殖道少见的侵袭性肿瘤，占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%左右，占子宫恶性肿瘤的3%～7%。子宫肉瘤分为原发性和继发性，既可原发于子宫肌层、肌层内结缔组织及子宫内膜间质，亦可继发于恶变的子宫平滑肌瘤[1]。据世界卫生组织对女性生殖器官肿瘤的分类所述[2]，子宫肉瘤常见类型有子宫平滑肌肉瘤（uterine leiomyosarcoma，uLMS）、低级别子宫内膜间质肉瘤（lowgrade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤（high-grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS）、未分化子宫肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）；罕见类型有腺肉瘤、血管周围上皮样细胞肿瘤、横纹肌肉瘤。癌肉瘤过去属于子宫肉瘤的一种，现在被认为是去分化的子宫内膜癌，这里不再叙述。uLMS是最常见的子宫肉瘤类型，治疗方式首选手术切除，但其复发率达53%～71%，5年总生存率即使Ⅰ期肿瘤也低于51%，Ⅱ期肿瘤低于25%[3]，由于其预后不良且复发率高，辅助治疗成为临床治疗手段之一。LG-ESS是一种惰性肿瘤，预后相对良好，但复发率达10%～20%，需长期随访，术后辅助治疗的研究将有助于改善该病的预后[4]。其他类型子宫肉瘤很罕见，国际现有的研究甚少。现重点总结uLMS及LG-ESS的术后辅助治疗研究现状及进展，并进一步提出新的思考。

1 辅助化疗

1.1 uLMS对早期手术可完全切除病灶的uLMS患者作用尚不明确。1985年，Omura等[5]研究阿霉素对156例Ⅰ～Ⅱ期子宫肉瘤术后患者的作用，阿霉素治疗组（静脉滴注阿霉素60 mg/m2，每3周重复1次）和对照组（未接受化疗）复发率、无进展生存期（progression-free survival，PFS） 和总生存期（overall survival，OS）差异无统计学意义。相似的，Costales等[6]通过美国国家癌症数据库对1 030例病灶局限于子宫的早期uLMS患者进行了观察队列性研究，试图探索辅助治疗是否可改善此类患者的预后，结果显示辅助治疗组（具体方案不明）与观察组OS比较差异无统计学意义（P=0.500），认为早期uLMS患者复发率高、生存结局差，辅助治疗似乎并不能带来生存益处。基于现有研究结果，目前不推荐将辅助化疗作为早期uLMS患者的常规治疗手段。但若存在术中肿瘤溢出、肿瘤粉碎等情况，仍需考虑术后辅助化疗，目前推荐首选多柔比星单药方案（第1天静脉滴注多柔比星60 mg/m2，每3周重复一次）[7]。

晚期或伴转移uLMS患者即使行手术治疗，预后依然严峻。化疗可提高晚期或转移性uLMS患者的生存率[8]。目前推荐的化疗方案有2个：①多柔比星（阿霉素）：第1天静脉滴注60 mg/m2，每3周重复1次；②吉西他滨+多西他赛：第1、8天静脉滴注吉西他滨900 mg/m2，第8天静脉滴注多西他赛75 mg/m2，每3周重复1次[9]。多年来学者们对uLMS辅助化疗方案进行了不断的探索。Tap等[10]的一项前瞻性研究对比单药阿霉素与阿霉素联合依伏磷酰胺治疗晚期软组织肉瘤的疗效，2组患者不但总体存活率差异无统计学意义，而且联合治疗组的毒副反应率更高。2015年Hensley等[11]的一项Ⅲ期试验研究吉西他滨/多西他赛联合贝伐珠单抗对转移性uLMS患者的影响，纳入107例转移性uLMS患者，随机接受吉西他滨/多西他赛联合贝伐珠单抗（53例）或吉西他滨/多西他赛联合安慰剂（54例）治疗，该试验由于未显示出明显的有效性而提前终止，但数据分析显示，2组客观有效率及3～4级毒副反应率差异无统计学意义。现有可查阅的研究中暂未出现更加有效的化疗方案。而对于多柔比星、吉西他滨联合多西他赛2种一线化疗方案是否存在优劣，最近一项英国大型Ⅲ期随机试验回答了这一问题，研究中2组患者的PFS及OS差异无统计学意义，但吉西他滨联合多西他赛组的毒副反应率更高[12]。因此，晚期或伴转移uLMS患者的一线化疗方案更推荐单药阿霉素。

除却经典的化疗药物，新型药物的研究为uLMS患者的治疗提供了更广泛的选择。曲贝替定是一种新型化疗药物，通过干扰DNA转录发挥抗肿瘤作用[13]。该药最初在欧洲被批准用于蒽环类药物治疗失败的复发性软组织肉瘤患者。一项Ⅲ期试验表明，曲贝替定治疗复发性uLMS患者的疗效及安全性比达卡巴嗪更好[14]。之后，曲贝替定在临床上的使用越来越广泛。2015年美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准曲贝替定临床治疗标准蒽环类药物治疗失败的晚期或复发性uLMS患者。

1.2 LG-ESS化疗对LG-ESS患者似乎无明显益处。Zhou等[15]对114例LG-ESS患者进行回顾性分析，其中56例接受术后化疗（45例接受环磷酰胺/阿霉素/顺铂方案，2～6个疗程，其余患者化疗方案不详），结果显示术后辅助化疗对LG-ESS的PFS无明显影响。Seagle等[16]的一项大型回顾性队列研究纳入了2 414例LG-ESS患者，接受化疗患者115例，未接受化疗患者2 218例，81例失访，分析后发现术后辅助化疗未能提高LG-ESS患者5年生存率。鉴于现有研究数据，同时考虑到LG-ESS相对良好的预后及化疗可能带来的毒副反应，暂不推荐LG-ESS患者临床应用辅助化疗。

1.3 其他类型HG-ESS和UUS发病罕见，现有研究数据有限。Seagle等[16]对1 383例HG-ESS患者进行的回顾性研究发现，辅助化疗可延长HG-ESS患者的OS，提高5年生存率。最近法国肉瘤诊治中心的一项研究纳入39例局限性HG-ESS及UUS患者，提出术后辅助化疗可改善局限性HG-ESS及UUS患者的OS及PFS[17]。因此，考虑到HG-ESS和UUS的高复发风险及不良预后，虽然缺乏大型前瞻性试验以明确化疗对此类患者的潜在益处，但目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）仍然建议 HG-ESS及 UUS患者临床应用辅助化疗，并推荐首选多柔比星方案（第1天静脉滴注多柔比星60 mg/m2，每3周重复1次）[7]。中国抗癌协会在子宫肉瘤诊断与治疗指南（第四版）中也指出，HG-ESS及UUS患者，Ⅰ期可术后观察或术后化疗，Ⅱ～Ⅳ期应给予术后辅助化疗[9]。

2 辅助放疗

2.1 uLMS关于辅助放疗对uLMS患者的作用，最具代表性的研究为2008年欧洲癌症研究与治疗组织进行的一项Ⅲ期前瞻性随机试验，研究纳入224例Ⅰ～Ⅱ期子宫肉瘤术后患者，含103例uLMS。在该试验中，患者被随机分为观察组与盆腔放疗组，盆腔放疗组接受50.4 Gy盆腔照射（1.80 Gy/次，共28次，5～6周内完成），与观察组（术后未接受放疗）相比，盆腔放疗组局部控制率提高，PFS及OS无改善，但uLMS亚组未显示出任何益处，局部复发率、OS和PFS均无改善，且盆腔放疗组生存率有下降的趋势[18]。Costales等[6]对1 030例早期uLMS患者的研究也认为，辅助放疗不能为早期uLMS患者带来生存益处。鉴于现有研究结果，目前不推荐辅助放疗作为早期手术可切除病灶uLMS患者的常规治疗方案；而对于存在高危因素（晚期、未完全切除、肿瘤溢出或转移性）的患者，经过综合评估后，可个体化给予辅助放疗[19]。

2.2 LG-ESS目前尚缺乏LG-ESS辅助放疗效果的前瞻性随机对照试验，现有回顾性研究给临床提供了有限依据。Sampath等[20]分析3 650例子宫肉瘤患者放疗效果后认为，辅助放疗可改善患者局部区域复发时间，但对生存率无明显影响。Barney等[21]对1 010例子宫内膜间质肉瘤患者的研究表明，辅助放疗对改善患者OS无意义。目前放疗虽然在一些回顾性研究中被证明有助于LG-ESS局部控制，但未能证明可改善其生存率。因此，对早期可手术切除病灶的LG-ESS患者，不建议辅助放疗。而晚期患者，特别是肿瘤局限、转移灶孤立者，可考虑放疗与激素治疗相结合的辅助治疗方案[4]。最新版NCCN指南建议，Ⅱ～ⅣA期LG-ESS患者可在术后使用雌激素阻滞剂基础上辅助添加外照射放疗，ⅣB期患者可在使用雌激素阻滞剂的基础上给予姑息性放疗[7]。

2.3 其他类型辅助放疗对HG-ESS及UUS患者的生存结局可能存在潜在益处。Seagle等[16]对1 383例HG-ESS患者进行回顾性分析后指出，辅助放疗有助于提高其生存率。Malouf等[22]一项回顾性研究纳入30例UUS患者，发现无论是否接受近距离放疗，术后盆腔放疗都是唯一改善UUS患者PFS及OS的预后因素。虽然这些研究都倾向于放疗可能改善HG-ESS及UUS患者预后，但是目前仍缺乏大型前瞻性试验加以证实，考虑到放疗可能带来的不良反应，早期可手术切除病灶患者不推荐给予辅助放疗。最新版NCCN指南指出，不建议HG-ESS及UUS患者常规应用术后放疗，晚期患者可在仔细评估影像及手术病理结果后个体化实施[7]。

3 激素治疗

3.1 uLMS大约49%～80%uLMS患者表达雌激素受体（estrogen receptor，ER） 或孕激素受体（progesterone receptor，PR）[23]。Ioffe 等[24]对 54 例已手术治疗的局限性uLMS患者的回顾性研究显示，34例（63%）ER表达阳性，ER阳性者OS较好（36个月vs.16个月，P=0.04），4例uLMS患者接受激素治疗，且随访期间无复发（随访16～68个月），18例患者复发后接受激素治疗，其中14例（78%）病情稳定（随访6～124个月），认为ER表达阳性的uLMS患者应给予辅助激素治疗。鉴于以往回顾性研究激素治疗uLMS的效果良好，一项Ⅱ期随机对照试验分析了来曲唑对早期uLMS患者的疗效，试验纳入9例uLMS患者，4例接受来曲唑治疗，来曲唑治疗组24个月未复发率100%，观察组24个月未复发率40%[25]。虽然该试验由于试验对象积累缓慢，未得出明确结论，但这些早期观察结果值得进一步探索。基于现有研究数据，最新版NCCN指南建议，ER/PR阳性的uLMS患者可给予激素治疗，如芳香化酶抑制剂、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氟维司琼、促性腺激素释放激素类似物[7]。

3.2 LG-ESSLG-ESS患者ER及PR同时表达率高达70%～80%[26]。ER/PR的高表达使激素治疗成为LG-ESS研究的热点之一。多项回顾性研究指出，激素治疗可改善LG-ESS患者预后，且是晚期或转移性LG-ESS患者的一线辅助治疗方案[26-28]。2012年Beck等[27]对43例LG-ESS患者进行回顾性研究发现，接受激素治疗的LG-ESS患者与未接受激素治疗患者比较，复发率在Ⅰ期（14.3%vs.38.5%，P=0.26）和Ⅰ～Ⅳ期（14%vs.39%，P=0.38）患者中均较低，提出激素治疗的LG-ESS患者复发率有降低的趋势。Yamazaki等[28]对10例复发性子宫内膜间质肉瘤患者分析后认为，激素治疗有助于延长复发性子宫内膜间质肉瘤患者的OS。因此，最新版NCCN指南建议，Ⅰ期LG-ESS患者术后可使用辅助激素治疗，Ⅱ～Ⅳ期LG-ESS患者术后推荐使用激素治疗，首选芳香化酶抑制剂，次选氟维司琼、促性腺激素释放激素类似物[7]。值得注意的是，LG-ESS自身预后相对良好，激素治疗是否可真正显著改善患者的PFS和OS，未来还需大型前瞻性随机对照试验加以探究。

3.3 其他类型关于HG-ESS及UUS辅助激素治疗的研究极少。HG-ESS通常缺乏激素受体的表达，但中国抗癌协会仍然建议可在激素受体表达阳性的散发病例中，给予术后辅助激素治疗[9]。UUS缺乏ER和PR的表达，故不推荐辅助激素治疗[29]。

4 靶向治疗

靶向治疗是指针对癌细胞生存所必需的特定元素或通路发挥作用的全身治疗。近年来，uLMS靶向治疗研究较多。奥拉单抗是一种IgG1单克隆抗体，通过与血小板衍生生长因子受体亚基结合来抑制其活化，从而发挥抗肿瘤作用[30]。Tap等[31]在一项Ⅱ期试验中，对比奥拉单抗联合阿霉素与单药阿霉素治疗软组织肉瘤的效果，结果显示奥拉单抗联合阿霉素组（PFS为6.6个月、OS为26.5个月）比单药阿霉素组（PFS为4.1个月，OS为14.7个月）获得更长PFS及OS。2016年FDA批准奥拉单抗联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤患者。此后，奥拉单抗在临床开始广泛应用。但最近一项针对晚期软组织肉瘤的Ⅲ期试验观察到，阿霉素联合奥拉单抗组与阿霉素联合安慰剂组OS差异无统计学意义，未验证Ⅱ期试验阳性结果[32]。基于此项研究，欧洲药品管理局及FDA网站先后发布信息，不建议新发软组织肉瘤患者启用奥拉单抗，正在使用者应咨询医生后决定是否继续应用[33]。

帕唑帕尼为第二代选择性酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体的胞内酪氨酸激酶发挥作用，从而阻断血管生成并抑制肿瘤生长[34]。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验纳入369例标准化疗失败后转移性非脂肪细胞软组织肉瘤患者，帕唑帕尼组及安慰剂组中位PFS和OS分别为4.6个月vs.1.6个月、12.5个月vs.10.7个月，认为帕唑帕尼适用于化疗失败的转移性非脂肪细胞性软组织肉瘤患者[35]。随后FDA批准帕唑帕尼临床治疗uLMS及其他软组织肉瘤患者。

子宫内膜间质肉瘤靶向治疗的研究甚少。由于70%子宫内膜间质肉瘤表达生长因子受体，单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂用于治疗子宫内膜间质肉瘤存在可能性[4]，有个案显示伊马替尼治疗LG-ESS获得完全缓解[36]。随着对子宫肉瘤基因表达研究的深入，期待未来会有更多靶向药物问世。

5 结语与展望

辅助治疗为子宫肉瘤患者带来福音，不同类型子宫肉瘤侧重于不同术后辅助治疗方案。uLMS可查阅研究数据最多，辅助治疗包括化疗、放疗、激素治疗及靶向治疗，具体治疗方案个体化决定；LG-ESS预后最好，辅助治疗以激素治疗联合放疗为主；HGESS及UUS发病罕见，现有数据极少，可选用化疗及放疗。目前关于子宫肉瘤辅助治疗的研究还存在许多问题。由于子宫肉瘤预后不良，临床上治疗比观察更重要。这就导致现有研究大都存在缺乏数据、样本量少、单臂、回顾性、人群异质性的缺陷。未来需要多中心、大样本量、前瞻性的随机对照试验，去探索各种辅助治疗真正受益于哪类患者，把着重点放在可能真正受益的高危人群中。在精确化、个体化的肿瘤学时代，期待通过相关基因与通路的研究，从疾病病理生理机制出发，为子宫肉瘤治疗模式提供新思路。未来还需要基础科学与肿瘤学的跨界合作，以期为子宫肉瘤术后辅助治疗提供完善治疗方针。