神经炎症在术后认知功能障碍中作用的研究进展

石露 龚涛武 朱昭琼△

(1.遵义医科大学附属医院麻醉科;2.遵义医科大学研究生院,贵州 遵义 563000)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是临床上老年患者术后常见的一种中枢神经系统并发症，主要表现为患者的学习记忆能力下降、注意力不集中等认知功能改变，严重者甚至出现人格改变和(或)社会行为能力下降。它可能出现在手术后数天或数周，并可能发展为一种永久性疾病，对患者的健康产生显著影响。影响POCD发生的危险因素很多，包括年龄、手术创伤、麻醉、神经系统疾病等。循环炎症标志物的水平通常随着年龄的增长而增加，老年患者常常存在较多的神经血管疾病危险因素，导致老年患者在手术创伤、麻醉等应激反应后POCD的发生率增加。POCD是一个多因素的过程，目前关于其发病机制存在着众多学说，越来越多的证据表明神经炎症反应依然是引发老年患者POCD的主要因素[1-3]，理解其病理生理机制有助于积极预防和治疗该并发症。我们就神经炎症反应在POCD中的作用、相关标志物、预防及治疗作一综述。

1 神经炎症与POCD

1.1神经炎症反应 中枢神经系统(central nervous system，CNS)接受全身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。CNS是一个免疫特权部位，在没有炎症或损伤的情况下，循环免疫细胞通常无法进入，具有特殊抗原呈递能力的树突状细胞在正常情况下似乎不存在。存在于CNS中的小胶质细胞、骨髓源性巨噬细胞、肥大细胞和T细胞可以被激活以分泌更多的细胞因子，进一步加重术后的神经炎症反应。神经炎症是神经退行性疾病的病因之一[4，5]，炎症介质可通过几种途径在CNS中发挥作用[6]：(1)细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，可以通过相对可渗透的脑室周围区域或通过主动转运穿过血脑屏障；(2)细胞因子可以与BBB内皮细胞上的受体结合，从而导致中枢神经系统中炎症因子的分泌；(3)迷走神经传入神经在受到周围免疫因子刺激时，可迅速激活中枢炎症通路。小胶质细胞是TLR4识别出的危险信号或陌生信号的主要初始传感器，它们分泌刺激性介质,可作用于星形胶质细胞，从而诱导第二反应。

1.2炎症反应与POCD 在POCD的发生中，神经炎症和小胶质细胞活化起着关键作用[7],炎症是由神经胶质细胞的活动介导的，也正是通过神经胶质细胞的活动来调节炎症的。神经细胞分为小胶质细胞和星形胶质细胞，星形胶质细胞是数量上占优势的中枢神经胶质细胞，但小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，其谱系与周围巨噬细胞相似。激活的小胶质细胞本身会产生细胞因子，导致中枢神经系统区域重新产生一系列炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和其他信号分子等[8]，这些过度释放的促炎因子可能引起tau蛋白过度磷酸化，促使β淀粉样蛋白聚集，小胶质细胞过度激活，神经毒性物质释放，进而改变神经递质的正常传递及突触可塑性，最终导致POCD，尤其是存在于海马区中的IL-1和其他炎症介质水平过高导致学习和记忆受损。老年人大脑中小胶质细胞增加的炎症特征与突触可塑性、神经发生、情感和认知缺陷的损害有关[9]。随着年龄的增长，小胶质细胞启动可能会加剧应激源的作用，从而对CNS的神经炎症产生深远的影响而阻碍正常的认知功能。

来自动物模型的大量临床前数据表明了手术后免疫系统激活与认知能力下降之间的关系，手术导致海马依赖性记忆障碍与血浆细胞因子增加、反应性微胶质增生、海马IL-1β表达有关[10]。有研究[11]发现，脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)会引起小鼠脑内小胶质细胞特异性标记蛋白IBA1表达量增加，且细胞形态也发生变化，提示小胶质细胞明显激活，神经炎症反应扩大，失控的炎症最终导致了小鼠认知功能降低。小胶质细胞是外科创伤引起神经炎症和随之产生的认知功能障碍的关键组成部分,胶质细胞的促炎性细胞因子依赖性激活引起海马炎症反应[12]。相关研究发现海马依赖性认知尤其容易受到手术损伤的影响，小手术后小鼠海马内白介素表达增加与认知功能下降有关，IL-6通过激活NF-κB信号,促进了老年大鼠手术诱导的神经炎症，最终导致POCD[13]。也有多项临床研究报告了外周炎症标志物与POCD之间的相关性，在接受手术的患者中，周围炎性细胞因子与神经认知功能下降有关，Hudetz等[14]的实验结果表明，术后外周血清IL-6和CRP浓度升高与冠状动脉手术后认知功能短期和中期损害的发生有关。以上研究表明手术可以激活特定的稳态反应，通过释放炎症介质促发炎症级联反应，诱导神经炎症而导致认知功能下降。

2 抑制炎症反应与POCD

越来越多的研究证据表明POCD与手术诱导的神经炎症过程有关，高水平的神经炎性细胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α在手术诱导的认知缺陷中起着关键作用。通过阻断这些免疫细胞和相关细胞因子之间的炎症网络，直接或通过调节神经内通路影响神经功能，抑制中枢促炎细胞因子信号，能否恢复神经元功能，逆转由慢性神经炎症引起的认知缺陷仍不明确。

Jiang等[3]通过研究发现TREM2通过调节小胶质细胞功能，增强突触素的表达，在抑制手术诱导的神经炎症中发挥了关键作用，同时在手术应激后认知功能的下降得到明显改善。Yang等[15]的实验研究表明，暴露于异氟醚可导致老年大鼠认知能力下降和神经炎症，而抑制TNF-α显著减弱了异氟醚诱导的认知功能障碍，这可能是通过MAPK和NF-κB信号通路的介导发生的。IL-1是炎症介质中较为重要的一种，参与了脑内炎症反应的形成，对感染和损伤均有炎症反应，脑内IL-1水平升高已被证明会损害海马长期电位,对小鼠海马中IL-1β的敲除，显著降低了小鼠的记忆障碍和脂多糖诱导的焦虑抑郁样行为[16]。在Barrientos等[17]的实验中,通过大鼠剖腹手术时注射IL-1受体拮抗剂来检测IL-1在老年大鼠术后认知功能下降中的作用，发现老年大鼠在外周免疫受到干扰后，海马中促炎细胞因子增加，导致突触可塑性受损和海马依赖性记忆缺陷，更容易出现认知功能下降。Terrando等[18]实验研究表明TNF-α作用于IL-1β的上游，并启动导致认知功能下降的细胞因子级联反应，TNF-α抑制剂可以减弱这种炎症反应。

3 相关炎症标志物与POCD

POCD的主要生物标志物包括炎症相关分子、促炎信号和抗炎信号之间的失衡。已报道的相关研究中，常见的与POCD相关的炎性标志物有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、CRP、S100β、基质金属蛋白酶等[19，20]。S100是一种由神经组织表达的蛋白质，生理条件下，血清S100蛋白水平极低，当血脑屏障通透性增加，以及神经细胞受损在病理条件下时，会异常增加。He等人[21]分析了S100β蛋白对单瓣膜置换术患者POCD的影响，在术后第2天出现轻度意识障碍的患者，S100蛋白表达显著增加，表明S100蛋白是早期POCD的敏感标志物。Mate分析发现[22]，POCD确实与周围炎症标志物的浓度相关，特别是IL-6和S100β。同样，炎症因子TNF-α与IL-1在POCD中也是十分重要的。刘海贝等人[23]对目前外周血循环中所发现的各类POCD生物学标志物，如蛋白质、多肽、脂类、甾体和核酸等及其可能涉及的机制进行了综述，目前预测POCD的外周血循环生物学标志物种类繁多，但仍然缺乏敏感性及特异性高、临床应用方便的标志物。miRNA相较于其他类型的生物学标志物，有望成为预测POCD发生发展的理想生物标志物。

4 POCD炎症反应相关防治

尽管POCD的病理生理机制尚不完全清楚，没有公认的有效干预措施以降低其发生率，但目前动物或临床的研究表明了中枢系统的炎症反应可影响术后的认知功能，一些炎性因子的受体拮抗剂和药物等可改善术后出现的认知功能下降。布洛芬和帕瑞昔布属非甾体抗炎药，研究报道[24]布洛芬可以改善老年小鼠的外周手术引起的认知障碍；帕瑞昔布是一种环氧合酶-2(COX-2)特异性抑制剂，对术后7天内治疗早期POCD和术后2天内降低IL-6和S100β浓度是有效的[25]。适度的体育锻炼和参与社会活动对改善健康老年人和存在轻度认知障碍的老年人发生POCD具有积极作用，临床上应提前预防和加强围术期管理，减少围手术期POCD的相关危险因素，降低POCD的发生率。

5 小 结

近年来，尽管麻醉及手术的安全性大大提高，但患者POCD的发生仍需引起广泛重视。目前认为，POCD是多种因素联合作用所致的中枢神经功能紊乱，而神经炎症在POCD发病机制中的研究成为热点,大量的动物和临床研究表明了神经炎症反应可引起术后认知功能下降，抑制神经炎症反应可以改善这种不利影响，减少围术期的神经炎症反应并确定其特异性的生物学标志物具有重要意义。临床医生不能低估和轻视认知功能障碍对患者和社会造成的影响和负担，进一步明确神经炎症在POCD发病中的相关机制，并探索新型治疗以及个体化方案在POCD中的防治中至关重要。