糖尿病视网膜病变与外周血管和心血管病变的相关性研究

李涛 吴小利 刘兴德 陶世冰 王彬郦 周燕 唐娟

中国慢性病及其危险因素监测报告显示，18岁以上成年人糖尿病的患病率为11.6%，糖尿病前期人群所占比例同样高。然而，这些患者的知晓率仅为30.1%，且控制率仅为39.7%。此外，更为严重的是，糖尿病导致的糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是导致视力丧失的主要原因。同时，DR患者的外周血管疾病(peripheral arterial disease，PAD)和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)发生率将显著增加[1-2]。这些糖尿病的并发症已经成为中国公共卫生健康的严峻挑战。2型糖尿病可导致大血管和微血管病变[3-4]。PAD是动脉粥样硬化引起的一种主要动脉疾病，PAD患者下肢血流减少，最终可能导致截肢[1]，其发病率与年龄和心血管事件密切相关[5-6]。近年来研究认为，高血压、高血糖、血脂异常、糖尿病病程在PAD、CVD合并DR患者的发病和进展中具有重要作用[7-8]，但DR与PAD、CVD之间的关系仍未能完全明了[9-10]。因此，本研究观察2型糖尿病患者的潜在危险因素，评估危险因素与DR的发生与进展之间的关系，从而进一步分析其与PAD、CVD之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014年9月至2018年8月在本院住院且诊断为2型糖尿病患者1243例，所有患者均经内分泌科医师确诊为2型糖尿病[11]，眼科常规检查后行眼底荧光血管造影检查确立DR诊断[12]，同时由经验丰富的眼科临床医师根据世界卫生组织制定的DR分期标准进行分级[12]；其中无DR(Non-DR)组患者847例，其中男508例、女339例，年龄(57.42±12.77)岁；非增生型DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)组317例，其中男212例、女105例，年龄(58.95±11.22)岁；增生型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)组79例，其中男35例、女44例，年龄(57.38±10.95)岁。所有病例均排除1型糖尿病、急性肾损伤、糖尿病酮症酸中毒、急性高血糖症状(伴有重度酮尿)、急性感染、白内障。3组间研究对象的年龄、性别构成比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 实验室指标记录所有研究对象的年龄、性别、2型糖尿病病程、CVD、脑血管疾病、高血压病史、吸烟饮酒史、体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic pressure，DBP)等一般资料。受检者禁食8～10 h后晨起空腹取肘正中静脉血，用全自动生化分析仪测定空腹血糖(fasting blood sugar，FBG)、甘油三酯(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、糖化血红蛋白[hemoglobin (Hb)A1c，HbA1C]。

1.2.2 踝肱指数踝肱指数(ankle-brachial index，ABI)是诊断PAD患者动脉粥样硬化的良好指标，ABI<0.9提示周围动脉闭塞性疾病[13]，ABI>1.3提示内侧动脉钙化[7]。相关研究报告，ABI<0.9或ABI>1.3是临床应用中预测心血管事件发病率和死亡率的独立标志物[8]。本研究采用无创性的血管筛检装置(BP-203，Omron，Kyoto，日本)收集ABI数值，且ABI<0.9或ABI≥1.3被诊断为PAD。

1.2.3 外周动脉斑块采用高分辨率B型超声筛查两侧颈部、股浅动脉、股动脉、腘动脉、胫前后动脉。

2 结果

2.1 3组一般资料比较与Non-DR组相比较，NPDR组和PDR组患者2型糖尿病病程更长，SBP、TC、LDL-C均更高(均为P<0.05)。与NPDR组比较，PDR组TC、SBP、LDL-C均更高，且糖尿病病程更长，差异均有统计学意义(均为P<0.05，见表1)，但3组之间BMI、HbA1c、TG、HDL-C水平比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表1 三组临床指标比较

注：1 kPa=7.5 mmHg

2.2 3组之间异常ABI比较Non-DR组异常ABI 61例，正常ABI 786例，异常ABI发生率为7.20%；NPDR组异常ABI 35例，正常ABI 282例，异常ABI发生率为10.90%，PDR组异常ABI 11例，正常ABI 68例，异常ABI发生率为13.89%。随着DR病变的加重，异常ABI发生率逐渐升高，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 3组之间外周动脉斑块比较Non-DR组、NPDR组、PDR组中检查出外周动脉斑块的患者分别有576例、258例、69例，Non-DR组、NPDR组、PDR组外周动脉斑块发生率分别为68.00%、81.40%、87.20%，结果提示随着DR病变的加重，与Non-DR组比较，NPDR组和PDR组更容易患PAD，差异有统计学意义(P<0.001)。

2.4 DR相关影响因素的多元线性回归分析见表2。将性别、年龄、糖尿病病程、冠心病、脑血管病、ABI、外周动脉斑块、SBP≥130 mmHg、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、吸烟史、饮酒史纳入多元线性回归分析发现，外周动脉斑块、SBP≥130 mmHg、高胆固醇血症、高HbA1C是DR的危险因素，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

表2 DR相关影响因素的多元线性回归分析

3 讨论

近年来ABI广泛被临床工作者认同为诊断PAD和CVD的重要指标[14-15]。ABI值低于正常范围被认为与全身动脉粥样硬化相关，同时也并被认为是CVD发病率和死亡率的主要危险因素[16]。Li 等[17]发现当ABI<0.9时，调整后的CVD死亡率的相对风险显著增加，且该风险随着ABI的降低逐渐增高。此外，研究显示异常高的ABI值也被用来预测糖尿病患者的全身和心血管死亡率[18]。Tsuchiya等[19]认为ABI的增加与冠状动脉钙化密切相关，同时也可反映弥漫性动脉粥样硬化性疾病。同时，Mcdermott等[20]发现相比于ABI值正常的患者，ABI临界值的患者颈动脉内膜-中膜厚度更容易增厚，且冠状动脉钙化评分>20的风险增加。因此，本研究显示，随着DR病变程度的加重，异常ABI发生率将逐渐增加，同时PAD的发生率也逐渐增加，提示异常ABI的发生率与DR严重程度密切相关。

通过超声检查外周动脉斑块是临床应用诊断PAD的准确评估工具。然而，目前尚缺乏对DR不同分期的外周动脉斑块患病率分析，本研究通过超声检查外周动脉斑块，比较Non-DR组、NPDR组和PDR组的差异，结果显示NPDR组和PDR组外周动脉斑块发生率明显高于Non-DR组，同时通过多元线性回归分析，本研究发现外周动脉斑块和SBP ≥ 130 mmHg是DR的危险因素。研究发现，在血压波动过程中，覆盖血管壁内表面的内皮细胞可以产生、激活和释放各种血管活性物质，从而进一步导致动脉的结构和功能改变[21]。Krishnan等[22]认为随着动脉弹性和血管顺应性的降低(PAD和CVD的早期病理改变)，SBP增加，同时高血压是导致中风和急性冠状动脉事件的主要原因。本研究发现，DR患者PAD发生率增加，通过ABI和超声检查对DR患者进行早期筛查，将有助于降低PAD和CVD的发生率。

近年来越来越多的研究发现，大血管病变和微血管病变密切相关，且具有一些共同的危险因素[23]。Kim等[24]认为2型糖尿病患者往往血脂异常，引发动脉粥样硬化，进一步导致PAD和CVD。尽管目前一些研究发现动脉粥样硬化与DR之间具有相同危险因素，但两者之间的关系尚缺乏准确定义。本研究通过对DR病变程度进行分期研究发现，与Non-DR组相比，NPDR组和PDR组TC和LDL-C均升高。通过对DR的相关影响因素进行多元线性回归分析，我们发现血脂异常是导致DR微血管病变的重要危险因素。Valensi等[25]认为血脂异常同样也是导致大血管病变的主要因素，在无临床症状的糖尿病患者中，TG升高和HDL-C降低是患者冠心病或无症状心肌缺血发生的主要原因。Giordano等[26]研究认为，血脂异常将引起氧自由基增加，NO失活，即氧化应激反应，最终导致血管内皮功能障碍，引发大血管和微血管病变。本研究发现，血脂异常是PAD、CVD和DR的共同危险因素，结果提示在DR患者中，早期筛查和控制异常血脂将有助于预防和延缓大血管和微血管病变的发生和进展，从而降低PAD和CVD的发生风险。

综上所述，在2型糖尿病患者中，DR与PAD、CVD密切相关，而高胆固醇血症是DR、PAD和CVD的共同危险因素。在PDR患者中，PAD和CVD的患病率均明显高于NPDR，因此DR患者应及时完善ABI、超声检查和血脂检查，将有助于尽早识别和预防系统性血管疾病。