启膈消结汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂方案同步放化疗对局部晚期食管癌患者毒副反应、免疫功能及生存率的影响

王宏君 陈玺龙 郑佳仪 张润莲

(河北北方学院附属第一医院中医科，河北 张家口 075000)

局部晚期食管癌是指TNM分期为T3～T4或淋巴结转移为阳性，该类患者通常因为局部复发性高或难以进行手术而采用联合放化疗的综合治疗方法来缓解疾病进展，已成为各国指南推荐的非手术治疗的一线标准治疗方案[1-4]，患者5年生存期显著提高[5-6]。但放化疗带来的相关不良反应及免疫力低下影响了患者预后[7-9]。为提高局部晚期食管癌的局部控制率，降低不良反应发生率，提高免疫力，改善预后，本研究在白蛋白紫杉醇+顺铂同步放化疗方案基础上加用启膈消结汤治疗局部晚期食管癌34例，并与白蛋白紫杉醇+顺铂同步放化疗治疗34例对照，观察对患者毒副反应、免疫功能及生存率的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015-01—2018-12河北北方学院附属第一医院中医科住院的局部晚期食管癌初诊患者68例，组织学类型均为鳞状细胞癌，按照随机数字表法分为2组。对照组34例，男21例，女13例；年龄49～75岁，平均(57±6.4)岁；TNM分期：T3期24例，T4期10例；肿瘤位置：胸上段10例，胸中段18例，胸下段6例。治疗组34例，男22例，女12例；年龄48～77岁，平均(56±7.2)岁；TNM分期：T3期27例，T4期7例；肿瘤位置：胸上段12例，胸中段17例，胸下段5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断：依据《食管癌规范化诊治指南》[10]，根据临床症状、体征及影像学检查、细胞学或病理学检查确诊。中医诊断[11]：辨证为痰气互阻兼气虚阳微证，证见食入不畅，吞咽不舒，胸膈痞闷伴有隐痛，时有嗳气不舒，口干，脉细弦，舌淡红，苔薄白。

1.2.2 纳入标准 ①符合局部晚期食管癌的诊断标准，TNM分期为T3～T4期，中医辨证为痰气互阻兼气虚阳微证；②年龄在20～80岁之间；③无远处器官转移；④无放化疗禁忌证且依从性好；⑤患者及家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①合并有严重的心、肝、肺、肾等脏器功能异常者；②活动性出血者；③患有严重的糖尿病或伴有严重感染者；④不能经口进食者；⑤预计生存期<3个月者；⑥过敏体质或既往对多种药物过敏者，或对本研究用药过敏者。

1.2.4 剔除标准 ①入组后经查不符合纳入标准者；②未按照随机分组进行本研究方案治疗者；③相关检测记录不完整者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予同步放化疗治疗。放疗：放射设备为美国瓦里安直线加速器，治疗计划系统为Eclipse治疗计划系统，通过CT扫描图、食管镜检查及造影相结合，勾画出肿瘤靶区(GTV)。GTV前、后外扩0.4～0.5 cm，上、下外扩3 cm确定临床靶区(CTV)。CTV前、后、上、下外扩0.3～0.5 cm确定计划靶区(PTV)。优化后确定放疗处方剂量为2 Gy/次，每周5次，共治疗6周，总剂量为60 Gy。脊髓限量PR≤45 Gy；全肺限量V20≤28%，Dmean≤18 Gy；心脏限量V30≤40%，V40≤30%。化疗：注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(Fresenius Kabi USA,LLC，进口药品注册证号H20130650)220 mg/m2，在无菌操作下，每瓶用0.9%氯化钠注射液20 mL分散溶解后，按100 mg∶20 mL比例加入0.9%氯化钠注射液静脉滴注，第1 d。顺铂注射液(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040812)25 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，第1～3 d。21 d为1个周期，连续治疗2个周期。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加启膈消结汤。药物组成：沙参15 g，丹参10 g，肉苁蓉9 g，浙贝母3 g，郁金10 g，砂仁6 g，荷叶10 g，冬凌草30 g，羌活9 g。每日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次温服。连续服用6周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 近期临床疗效 采用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1版)[12]评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。有效率(RR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。CR：全部肿瘤病灶均消失，且时间超过4周以上；PR：与治疗前相比，肿块缩小>50%，且时间超过4周以上；SD：肿块增加少于25%或缩小不超过50%；PD：出现新病灶或肿块增加大于25%。

1.4.2 毒副反应 采用美国国立癌症研究院通用毒性标准(NCI-CTC)4.0评价化疗毒性反应，急性放射反应评分标准(RTOG/EORTC)评价急性放疗毒副反应[13]。①NCI-CTC4.0标准。食管炎，1级：无症状，仅临床或诊断观察，不需要干预；2级：有症状，吞咽困难和(或)流质饮食，需口服药物；3级：严重吞咽困难，管饲饮食，肠外营养(TPN)或住院治疗；4级：危及生命，需要急救手术干预。呕吐，1级：24 h内呕吐1～2次(间隔5 min)；2级：24 h内呕吐3～5次(间隔5 min)；3级：24 h内呕吐6～10次(间隔5 min)；4级：24 h内呕吐>10次(间隔5 min)，需胃肠支持治疗。全身乏力，1级：需休息缓解疲劳；2级：休息不能缓解疲劳，器械活动能力受限；3级：休息不能缓解疲劳，自理能力受限。厌食，1级：食欲不振，但饮食习惯未改变；2级：饮食减少，但体质量未减轻，无营养不良，需口服营养补充剂；3级：体质量显著下降，营养不良，需进行管饲饮食或TPN；4级：危及生命，需急救手术干预。食管感染，1级：轻度症状，口服药物或不干预；2级：需要进行干预(如口服抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物)；3级：静脉注射抗生素、抗真菌药物或抗病毒药物干预；4级：危及生命的后果，需要急救治疗。②RTOG/EORTC。白细胞减少，1级：(3.0～3.9)×109/L；2级：(2.0～2.9)×109/L；3级：(1.0～1.9)×109/L；4级：<1.0×109/L。血小板减少，1级：75.0×109/L～正常；2级：(50.0～74.9)×109/L；3级：(25.0～49.9)×109/L；4级：<25.0×109/L。

1.4.3 免疫功能 比较2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平变化。取患者外周血，采用肝素(上海酶联生物科技有限公司)抗凝，梯度离心法分离单个核细胞，磷酸盐缓冲液(上海江莱生物科技有限公司)重悬混匀后，1 500 r/min离心10 min，加入抗CD3单抗(武汉默沙克生物科技有限公司)，孵育后测定CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+。

1.4.4 生存情况 CR患者每3个月复查1次，未达到CR者每月复查，随访2年，观察患者1、2年生存率。

2 结 果

2.1 2组近期临床疗效比较 见表1。

表1 2组近期临床疗效比较 例(%)

由表1可见，治疗组RR为67.65%，DCR为100%，对照组RR为55.88%，DCR为94.12%，治疗组RR、DCR高于对照组，但比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组放化疗毒副反应比较 见表2。

表2 2组放化疗毒副反应比较 例

由表2可见，治疗组食管炎、呕吐及厌食3～4级发生率及总发生率与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，均显著低于对照组。

2.3 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较 见表3。

表3 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

由表3可见，治疗后，对照组CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+水平均较本组治疗前无明显变化(P>0.05)。治疗后，治疗组CD3+、CD3+CD4+水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD3+CD8+水平明显降低(P<0.05)，且与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组1、2年生存率比较 随访2年中，对照组34例，1、2年生存率分别为73.53%(25/34)、64.71%(22/34)。治疗组34例，1、2年生存率分别为79.41%(27/34)、70.59%(24/34)。2组1、2年生存率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组高于对照组。

3 讨 论

食管癌是全球第九大肿瘤，有较高的发病率与死亡率，也有鲜明的地区性特征，亚洲、东南亚等地为食管癌高发地区[14]。我国食管癌的发病率及死亡率分别约占全部恶性肿瘤的第6位、第4位，且90%为鳞状细胞癌[15]。随着食管癌规范化诊疗水平的提高，目前食管癌患者的5年生存率已经提高至30%以上[16]。放化疗仍是食管癌患者肿瘤切除术后或存在手术禁忌证患者的一线治疗方法。常规诊疗操作中，对于身体状况良好、耐受度好，但又无法进行手术的局部晚期食管癌患者，多以紫杉醇联合顺铂方案或氟尿嘧啶联合顺铂方案同步放化疗治疗，这2种方案对于即使存在远处转移的患者同样可显著延长生存期，使其获益[17-18]。但同步放化疗的方案对于大多数患者来说，仍存在一定耐受性差及疗效欠佳的问题。紫杉醇为常用的化疗药物，不良反应率高。而白蛋白型紫杉醇较紫杉醇药物浓度更高，组织选择性更好，且主要在肿瘤局部产生效应，在有效提高疗效的同时减少了各种不良反应，但仍可导致不同程度的血液毒性、乏力等不良反应[19]。顺铂属细胞周期非特异性药物，可通过抑制肿瘤细胞DNA的复制而抑制肿瘤生长，具有抗癌谱广、作用强的特点，其骨髓抑制作用较其他药物轻，同时也是一种放疗增敏剂，能提高放疗效果。但顺铂具有较高的致吐性[20]。此外，放化疗主要针对快速分裂的细胞以抑制肿瘤细胞的增殖，但人体内起重要免疫作用的白细胞由人体骨髓细胞分化而成，放化疗在抑制肿瘤细胞增殖的同时也抑制了骨髓细胞的分化，从而导致人体白细胞、血小板等减少。骨髓抑制一方面导致患者出现乏力、疲劳等症状，另一方面也导致患者免疫力低下，使患者处于易感状态，同时放疗利用高能射线来杀死肿瘤，不可避免地损伤食管黏膜，导致黏膜肿胀、炎症，从而出现食管炎或食管感染等。

食管癌属中医学噎膈范畴，为虚实夹杂之证。《临证指南医案·噎膈》有载：“噎膈之证，必有瘀血、顽痰、逆气，阻隔胃气。”食管癌病位在食管，与肝、脾、肾三脏有关，病机关键在于痰浊、气滞、血瘀交阻于食管。而化疗药物和放射线均属“外邪热毒”，此时进行放化疗治疗，虽能抑制肿瘤细胞达到“祛邪”目的，但也损伤了人体正气，使元阳受损。同时火热毒邪积聚，伤津耗液，又成瘀成痰，阻碍气机。故治宜理气化痰，温阳扶正。启膈消结汤方中郁金、砂仁解郁理气，化湿开胃；肉苁蓉温阳扶正；荷叶健脾祛湿，升发脾阳；沙参、浙贝母养阴生津，化痰散结；羌活祛寒除湿；丹参、冬凌草和胃活血。现代药理学研究表明，冬凌草中含有冬凌草甲素，可通过诱导肿瘤细胞凋亡抑制食管癌细胞的增殖及迁移[21]。

缓解率是癌症疗效的有效评价指标，代表着患者整体预后状态，与患者生存率直接相关。只有当肿瘤病灶缩小到一定程度，处于可控制的状态并长期维持时，才能说明其达到了临床缓解，说明治疗方案有效。本研究结果显示，治疗组RR及DCR高于对照组，但比较差异均无统计学意义(P>0.05)，有待进一步研究证实。免疫功能也是评价肿瘤患者预后的指标。研究认为，免疫逃逸是肿瘤发病的重要机制，同时肿瘤细胞还可抑制免疫细胞因子的产生。此外，放化疗导致的骨髓抑制等也会抑制患者免疫功能，表现为T淋巴细胞CD3+CD4+降低，CD3+CD8+升高[22-23]。本研究结果显示，治疗后，治疗组CD3+、CD3+CD4+水平均较本组治疗前明显升高(P<0.05)，CD3+CD8+水平明显降低(P<0.05)，且与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组食管炎、呕吐及厌食3～4级发生率及总发生率也均低于对照组(P<0.05)。表明启膈消结汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂方案同步放化疗可增强局部晚期食管癌患者免疫功能，且安全性高。随访结果显示，治疗组1、2年生存率高于对照组(P<0.05)。

综上所述，启膈消结汤联合白蛋白紫杉醇+顺铂方案同步放化疗治疗局部晚期食管癌疗效确切，能提高患者免疫功能，减轻毒副反应，提高1、2年生存率，值得临床进一步研究。