加味芪榔方治疗气阴两虚型药物依赖性便秘临床研究※

周蒙恩 晏 旎 陈懿榕 林柳兵 李 勇

(上海中医药大学2018级硕士研究生，上海 201203)

药物依赖性便秘是由于患者长期服用如大黄、番泻叶、芦荟等蒽醌类刺激性泻药，引起泻剂成瘾所导致的一种顽固性便秘，不服用泻剂则不能自主排便，可以归属于慢性传输型便秘[1-2]，是一种以病程长、易反复、具药物依赖性等为特点的临床常见功能性疾病，临床治疗难度较大。目前西医治疗主要有药物、饮食、心理调节、肠道微生态、生物反馈、振动胶囊等治疗方法，但也容易产生依赖性以及腹泻、腹胀等不良反应[3]。循证医学研究表明，中医药在治疗便秘方面安全有效，在总体疗效方面优势明显[4]。加味芪榔方是我们临床常用的经验方，本研究通过随机对照、双盲、双模拟的试验设计，观察加味芪榔方治疗气阴两虚型药物依赖性便秘的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究全部病例来源于2019-05—2019-12就诊于上海中医药大学附属上海市中医医院脾胃病科门诊患者。采用随机对照、双盲、双模拟试验设计，将74例药物依赖性便秘患者按照随机数字表法以1∶1的比例分为对照组与治疗组，各37例。其中，治疗组有2例治疗期间剔除，共纳入72例。治疗组35例，男14例，女21例；年龄25～69岁，中位年龄54.14岁；病程1～30年，中位病程5.92年。对照组37例，男12例，女25例；年龄25～70岁，中位年龄51.35岁；病程1～30年，中位病程6.31年。2组年龄、性别、病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 ①参照罗马Ⅳ诊断标准[5]制定。在过去的6个月内至少有12周发生以下2项：1/4以上的排便费力；1/4以上的排便干结或坚硬；1/4以上的排便时有排便不尽感；1/4以上排便时有肛门直肠的梗阻或阻塞感；1/4以上排便时要额外帮助(手指抠挖、盆底按摩)；每周自发排粪<3次；没有排稀溏便现象，且不足以诊断肠易激综合征。②1年中间断或持续服用含蒽醌类成分泻药>6个月，病程>1年。

1.2.2 中医诊断标准 参照《便秘中医诊疗专家共识意见(2017)》[6]。①主症。排便次数减少，排便周期延长，或粪质干硬，便下困难，或排便无力，出而不畅。②次症。气虚：乏力懒言，纳呆，腹胀，舌淡胖，苔薄白，脉弱。阴虚：手足心热，形体消瘦，心烦少眠，舌红，少苔，脉细。符合至少2项主症，2项次症。

1.2.3 纳入标准 符合上述中医西医诊断标准；年龄18～70岁；自愿参加本试验并同意签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①合并消化道等器质性病变，心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发疾病；②合并有精神疾病史者；③妊娠期、哺乳期妇女。

1.2.5 剔除标准 ①试验过程中发生严重不良反应或变态反应；②不按要求使用试验药物或自行退出者；③观察期间使用试验用药之外药物辅助通便；④观察期失去联系者。

1.2.6 伦理审批 本临床试验已通过上海中医药大学附属上海市中医医院医学伦理委员会审查和批准，医学伦理批号：2018SHL-KYYS-22。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予加味芪榔方+乳果糖口服液治疗模拟剂治疗。加味芪榔方组成：黄芪15 g，槟榔15 g，知母9 g，玉竹15 g，全瓜蒌15 g，枳壳15 g，生白术30 g，火麻仁30 g，白芍30 g。由上海市中医医院药剂科煎制并灭菌分装，每瓶药液规格为500 mL。每次250 mL，每日2次口服。乳果糖口服液模拟剂，由上海市中医医院药剂科制作。每日1次，每次30 mL，早餐时服用。

1.3.2 对照组 予加味芪榔方模拟剂+乳果糖口服液治疗。乳果糖口服液(荷兰Abbott公司，进口药品注册证号H20171057)30 mL，每日1次，早餐时服用。加味芪榔方模拟剂由上海市中医医院药剂科制作(含10%加味芪榔方的水溶液)，每瓶药液规格为500 mL。每次250 mL，每日2次口服。

1.3.3 疗程 2组治疗均为8周。

1.4 观察指标及方法 ①观察治疗8周后的临床疗效。②治疗前后便秘症状评分标准参照文献[7]进行。粪便性状：Ⅳ～Ⅶ型为0分，Ⅲ型为1分，Ⅱ型为2分，Ⅰ型为3分；排便时间(min)：<10为0分，10～15为1分，15～25为2分，>25为3分；排便频率(d/次)：1～2为0分，3为1分，4～5为2分，>5为3分；排便费力、下坠不尽胀感、腹胀按照无、偶尔、时有、经常分别记0、1、2、3分。③治疗前后中医症状评分变化，参照《功能性便秘中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[8]，将气阴两虚型便秘主症排便次数、大便干结、排便无力，以及次症纳呆、腹胀、乏力、排便不尽、心烦少寐，分级量化为无、轻、中、重4级，主症对应评分为0、2、4、6分，次症对应评分为0、1、2、3分。④生活质量评分采用中文版便秘患者症状自评问卷[9](PAC-SYM)及中文版便秘患者生活质量自评问卷[10](PAC-QOL)，对治疗前后患者便秘症状、生活质量进行测评，PAC-QOL量表包括生理功能、社会心理、担忧度及满意度4个方面。

1.5 疗效评价

1.5.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]，运用尼莫地平法计算，疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。临床痊愈：临床症状消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：临床症状明显好转，疗效指数≥70%，<95%；有效：临床症状减轻，疗效指数≥30%，<70%；无效：临床症状无明显好转或加重，疗效指数<30%。总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。

1.5.2 复发率 在患者治疗结束后4周，对临床痊愈、显效、有效的患者进行随访，参照文献[12]计算复发指数，复发指数=(随访时总积分-治疗后总积分)/随访时总积分×100%。复发指数≥30%或服用泻药则视为复发。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，治疗组总有效率为94.29%，对照组总有效率为81.08%，治疗组明显高于对照组 (P<0.05)。

2.2 2组治疗前后便秘症状评分比较 见表2。

由表2可见，2组治疗后各项便秘症状评分较治疗前降低，比较差异有统计学意义 (P<0.05)。治疗后治疗组较对照组评分降低明显，除下坠不尽胀感评分外，其余各项评分及总积分比较差异均有统计学意义 (P<0.05)。

表2 2组治疗前后便秘症状评分比较 分，

2.3 2组治疗前后中医症状评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后中医症状评分比较 分，

由表3可见，2组治疗后各项中医症状评分及总积分较治疗前降低，差异均有统计学意义 (P<0.05)。治疗后治疗组较对照组评分降低明显，除排便不尽评分外，余各项评分及总积分比较差异均有统计学意义 (P<0.05)。

2.4 2组治疗前后PAC-SYM评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后PAC-SYM评分比较 分，

由表4可见，2组治疗后PAC-SYM评分较治疗前降低，比较差异均有统计学意义 (P<0.05)。治疗后治疗组较对照组PAC-SYM评分降低明显，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后PAC-QOL生理功能、社会心理、担忧度及满意度评分比较 见表5。

由表5可见，2组治疗后PAC-QOL生理功能、社会心理、担忧度及满意度评分较治疗前均降低，比较差异有统计学意义 (P<0.05)。治疗后治疗组较对照组PAC-QOL降低明显，比较差异有统计学意义 (P<0.05)。

表5 2组治疗前后PAC-QOL生理功能、社会心理、担忧度及满意度评分比较 分，

2.6 2组复发率比较 见表6。

由表6可见，治疗组复发6例(18.18%)，对照组复发16例(53.33%)。2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组复发率低于对照组。

表6 2组复发率比较 例(%)

3 讨 论

随着经济的快速发展，生活节奏的加快，饮食结构的改变及社会心理因素的影响，便秘的发病率随之上升[13]。而长期便秘可以诱发肝病、结肠癌、乳腺疾病及心脑血管疾病，严重者危及生命[14]。由于患者对慢性便秘缺乏正确的认识，造成了泻药的滥用，扰乱了肠道的正常生理功能，肠道不能产生正常的蠕动和排便反射，造成粪便的堆积，加重肠道的负担[15]，进而需要药物帮助排便，如此恶性循环，最终导致药物依赖性便秘的形成。其中蒽醌类药物是临床常用的泻药，其作用于肠道神经系统，可增强肠道动力，刺激肠道分泌[16]，在临床应用广泛。而蒽醌类泻药可破坏结肠上皮细胞，导致上皮细胞的吸收、分泌及运动发生改变[17]，导致肠黏膜损伤，并导致细胞凋亡和损失，当足够多的细胞被破坏时，肠黏膜的特征性色素沉着出现，导致结肠黑变病[18]。

中医学对便秘的论述颇多，早在《内经》就有如大便难、闭便溲难、不能大便等描述，后世又有脾约、阴结、阳结等称谓。便秘病位在大肠，基本病机是大肠传导功能失常，糟粕停于肠道，时间过长而造成便质干燥坚硬。中医学中虽无药物依赖性便秘病名，但根据其临床表现可将其归属于虚秘的范畴。药物依赖性便秘患者因长期服用攻伐药物，伐伤阳气，致气机失调，进而引起五脏六腑功能失常，气血津液生化乏源，肠道津液亏虚，则肠腑失润，气机失调，推动乏力，糟粕停于肠道而成燥结，如朱丹溪《丹溪心法·燥结》云：“如妄以峻利药逐之, 则津液走, 气血耗, 虽暂通而即秘矣。”另因患者疾病反复迁延，气血津液渐亏，脏腑气化功能失调，加之药毒缠绵难去，部分患者又因年老，气血津液本不足，进一步导致疾病迁延难愈。在临床上气阴两虚型的便秘较多，诚如张景岳《景岳全书》云: “凡病涉虚损而大便秘结不通，则硝、黄攻击等剂必不可用。若势有不得不通者，宜此主之，此用通于补之剂也。”对于虚损而致大便不通的当用塞因塞用之法，慎用攻下之法。结合药物依赖型便秘的病因病机，我们确立益气养阴、润肠通便为其治疗大法，并自拟加味芪榔方治疗。

加味芪榔方是我们自拟方芪榔合剂的改良方剂，动物实验研究发现芪榔合剂可以调节血清P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、水通道蛋白(AQP)及Cajal间质细胞表达来调节结肠运动促进排便[19-21]。前期临床研究表明芪榔合剂治疗气阴两虚型便秘的疗效更好[22]，但对于药物依赖型便秘患者，服药后存在排便依旧费力，腹痛无法缓解，停用后复发快的现象，为此对其进行优化。因原方中望江南[23]含有蒽醌类化合物，有泻剂依赖之弊[24]，故在加味芪榔方中将其除去，另外加入生白术、火麻仁、生白芍增加润肠通便的功效。加味芪榔方方中黄芪为补气之要药，气旺则血旺，脏腑功能得健，故水谷精微得以化生；槟榔善行气消积，尤专利肠胃之气，且可通利二便；知母甘寒滋润，可生津润燥，常用于肠燥便秘；玉竹味甘，性微寒，善养肺胃之阴，与知母配伍共奏“增水行舟”之功；瓜蒌子与火麻仁味甘质润，富含油脂，长于润肠通便；枳壳与瓜蒌皮为伍可理气宽胸，消痞除胀；生白术既能燥湿利水，复能健脾行气；白芍不仅可养血润燥，亦能缓急止痛。全方攻补兼施，以温和润下为主，辅以温通补益之法，体现中医标本兼治的治疗思想，具有多靶点、整体调节的作用。现代药理学研究表明黄芪具有增强机体免疫功能，增加胃肠动力的作用[25]；槟榔中的槟榔碱具有促进胃肠运动的作用[26]；知母水煎液具有通便作用[27]；瓜蒌有效成分能具有抑菌致泻的作用[28]；火麻仁油能具有明显的润肠、通便功能[29]，白术、枳壳中的有效成分具有调节胃肠运动的作用[30-31]。

本研究采用随机对照、双盲、双模拟试验设计，采用中西医疗效评价探究加味芪榔方治疗气阴两虚型药物依赖性便秘的有效性。因该病起病缓慢，病程较长，病因病机复杂难，治疗困难，症状容易反复，故从患者角度出发，重视患者自觉症状的改善及生活质量，从身心两方面进行疗效评价。结果提示加味芪榔方治疗气阴两虚型药物依赖型便秘疗效优于乳果糖口服液，因为其不含蒽醌类成分，故而不易产生药物依赖，可以规范性指导患者用药，复发率低，远期疗效显著，同时可以减轻患者便秘临床症状，改善患者生理功能、社会心理、担忧度及满意度，体现了中医的整体观念思想。另外加味芪榔方临床使用安全，未发现明显不良反应，为进一步开发新药奠定了一定基础，值得临床推广。