子宫内膜异位症的药物治疗

彭丽娜，安春晓，张广美

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位，从而引起痛经、慢性盆腔痛、性交痛、月经异常及不孕等症状的一种良性的、雌激素依赖性的妇科慢性疾病[1]。其虽然在病理上呈现良性形态学表现，但是具有类似恶性肿瘤的增生、侵袭、转移、种植等特点。据统计，EMs的患病率在普通人群中为2%～10%，在不孕人群中为50%[2]，而在慢性盆腔痛患者中则超过60%[3]。EMs严重影响女性的身心健康和生活质量，越来越引起人们的重视。因治疗方法的局限性、手术治疗的复杂性以及药物和手术治疗后EMs的高复发率，治疗效果令人不甚满意。

迄今为止，因对该病的病理生理过程和发病机制缺乏确切的了解，还没有针对EMs的最佳药物治疗方案。常规的治疗药物包括非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、雄激素、孕激素、复方口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa），但各有缺陷。针对EMs发病环节中涉及到的不同机制的不断认识，学者们有针对性地寻找新的治疗药物。新兴的治疗药物包括促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRHA）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）、选择性孕激素受体调节剂（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）、选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）、抗血管生成药物、抗氧化剂。现对当前已投入临床使用的以及未投入使用但有望成为新兴治疗方式的药物进行综述，以期为EMs的药物个性化治疗提供一些思路。

1 常规药物

1.1 NSAID 常规用于治疗EMs的药物几乎都是抑制性的而非治愈性的。NSAID通过对环氧化酶的抑制作用来减少前列腺素的生成，从而降低疼痛。该类药物可以缓解患者的疼痛，却不能使病灶缩小或消失，不能控制病情发展。然而对于近期有生育需求的患者，由于NSAID不会干扰卵泡成熟和排卵，可优先考虑NSAID[4]。雄激素代表药达那唑，虽然被证实在控制EMs相关疼痛方面有效，但因用药后雄激素水平高、不良反应大致多年来使用有所下降[5]。

1.2 孕激素和复方口服避孕药 其都是通过负反馈抑制性腺轴，从而抑制雌激素的生成，使异位病灶萎缩来达到治疗目的。目前，市面上此类药物成分已接近天然的雌孕激素药理作用，药代动力学良好，而且价格低廉，使用方便，容易被患者接受。另外，药物半衰期短，停药后可在短期内恢复至正常生理状态，同时又可以起到避孕作用，使其成为目前EMs治疗的一线药物。复方口服避孕药可连续性给药，也可周期性给药。有研究表明，连续性复方口服避孕药在治疗EMs疼痛方面效果更佳[6]。其中含高效孕激素类药物制剂的复方口服避孕药效果最佳，现临床上常用低剂量高效孕激素和炔雌醇的复合制剂。与复方口服避孕药相比，孕激素的优势在于一方面血栓形成风险低[7]，另一方面有先兆偏头痛的患者和年龄小于35岁无先兆偏头痛的患者耐受性高[8]。地诺孕素（Dienogest）是具有抗炎特性的新型第4代选择性孕激素，Cho等[9]通过对韩国3 356例EMs患者进行研究发现，地诺孕素是一种安全有效的治疗药物。此外，Casper等[10]认为使用孕激素可能比复方口服避孕药更适合成为EMs治疗的一线药物。

1.3 GnRHa 其通过竞争性结合GnRH受体抑制雌激素的产生，出现暂时性闭经，从而导致异位内膜病灶萎缩。刘海琳等[11]探讨GnRHa联合腹腔镜手术治疗EMs合并不孕的临床疗效，观察组采用腹腔镜手术后联合GnRHa治疗，对照组采用腹腔镜手术后联合孕三烯酮胶囊治疗，研究发现观察组治疗总有效率高于对照组（91.7%vs.77.1%，P＜0.05），治疗1年内观察组妊娠率高于对照组（68.8%vs.43.8%，P＜0.05），认为GnRHa联合腹腔镜手术治疗可有效提高EMs合并不孕患者的临床疗效。另一研究发现，GnRHa可显著减轻EMs妇女的盆腔疼痛，但是由于担心雌激素缺乏引起骨质流失、潮热、阴道萎缩、干燥和血脂异常等不良反应，被批准最多只能连续使用6个月[12]。为延长GnRHa的用药时间，降低其不良反应，有学者提出“反向添加疗法”，即反向添加激素或非激素类物质，以避免由GnRHa诱导的雌激素抑制而引起相应的不良反应，而不会降低GnRHa的疗效，但对何时添加及剂量的多少仍有争议。乙酸炔诺酮及其联合雌激素已被证明是目前相对安全有效的反向添加疗法[13]。

2 新兴药物

2.1 GnRHA与GnRHa相似的是，GnRHA也是通过竞争性结合GnRH受体而达到抑制雌激素产生的作用。但不同的是，GnRHA无类似GnRHa的“点火效应”，即首次应用GnRHa时，机体会出现卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）一过性上升，刺激卵巢激素的分泌和卵泡发育，随后才开始出现性激素水平下降，而GnRHA在短时间内即可表现出促性腺激素释放减少的抑制作用，且对垂体的抑制作用是可逆的，在停药后2～4 h垂体功能即可恢复，但其有剂量依赖性[14]。GnRHA可通过注射和口服两种途径给药。

Elagolix是一种口服的短效非肽类GnRHA，以剂量依赖性方式对垂体-卵巢激素产生快速抑制能力，即从较低剂量的部分抑制到较高剂量的几乎完全抑制，且停药时Elagolix对激素的抑制作用可迅速逆转[15]，该特性使其具有良好的应用前景。Carr等[16]通过比较Elagolix与皮下注射醋酸甲羟孕酮在治疗EMs方面对骨密度的影响，发现Elagolix治疗在24周内对骨密度的影响最小，同时也发现两者在止痛方面无明显差异。Elagolix组常见的不良反应是头痛、恶心和鼻咽炎，而醋酸甲羟孕酮组常见的不良反应是头痛、恶心、上呼吸道感染和情绪波动。值得注意的是，在该研究中有9例患者妊娠，其中治疗期间妊娠3例（1例失访，1例分娩先天性腭裂患儿，1例分娩吸入性肺炎患儿），治疗后妊娠6例（1例失访，其余5例均分娩健康婴儿）。该研究声称所用研究剂量无致畸作用，婴儿患病的真正原因尚待探索。此外，一项随机双盲多中心对照试验，通过评估Elagolix对减轻中度或重度EMs相关疼痛患者疲劳的疗效，发现其可显著降低疲劳程度[17]。目前尚未发现其他药物对减轻疲劳有效的报道。相反，一项研究指出GnRHa醋酸亮丙瑞林会引起疲劳这一不良反应[18]。目前已有的研究认为，Elagolix所引起的不良反应均为轻度或中度，未报告严重不良反应，最常见的不良反应是潮热、头痛和恶心[19]。Elagolix是一种潜在的新兴疗法，其疗效令人鼓舞，但还需进行更多、更可靠的研究。目前，关于注射式多肽GnRHA治疗EMs相关疗效的临床资料很少，有待进一步研究和探索。

2.2 AI 芳香化酶是细胞色素P450酶系中的一种，是催化生物体内雄激素向雌激素转化的关键酶和限速酶。芳香化酶在卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等组织中有不同程度的表达。绝经前，芳香化酶在卵巢的高表达是女性体内雌激素合成的主要来源。绝经后，芳香化酶在外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是体内雌激素合成的重要途径。研究表明，EMs女性子宫内膜细胞中芳香化酶P450的表达明显高于非EMs的女性[20]。因此，其抑制剂通过阻断雌激素的合成，从而使异位内膜病灶萎缩。与抑制卵巢雌激素合成的口服避孕药、孕激素、GnRHa及达那唑不同的是，AI主要抑制卵巢外雌激素的合成。该机制尤其适用于绝经后的EMs患者[21]。而育龄患者单用AI治疗时，可能因刺激FSH的产生，而导致随后的超排卵，最终导致卵巢囊肿[22]。因芳香化酶作用于雌激素生物合成的最后一步，因此抑制芳香化酶的活性并不会干扰其他甾体的合成过程，这一特性使得AI在EMs治疗研究中受到广泛关注。AI共有3代，第3代AI疗效较好，主要包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，阿那曲唑和来曲唑是非甾体类Ⅱ型芳香化酶抑制剂，结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位，通过可逆的离子键结合，竞争性抑制雄激素与酶结合，使芳香化酶暂时性失活，停药后芳香化酶水平可逆性增高，具有可逆性、有效性和见效快的特点[23]。但长期使用后可能会出现潮热、皮疹、头痛、疲劳、失眠、食欲不振、体质量增加、骨骼和关节疼痛、肌肉酸痛、情绪波动和性欲下降等不良反应[24]。尽管AI未经美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于EMs的治疗，但前瞻性和随机试验表明AI有望成为新兴疗法。

2.3 SPRMs 其被定义为一类新的孕激素受体的配体，在体内具有孕激素激动和（或）拮抗的活性。研究表明在不同动物模型中，与孕激素或抗孕激素相比，在没有孕激素的情况下，SPRMs发挥弱孕激素的作用，在有孕激素存在的情况下，它们在某些组织中，特别是在子宫内膜中，可能也显示出较弱的抗孕激素特性[25]。与传统的EMs治疗方法相比，SPRMs可能具有更好的疗效和灵活性：①选择性抑制子宫内膜增生且不会导致全身雌激素减少；②通过对子宫内膜血管的直接作用可逆性地抑制子宫内膜出血；③可能以组织特异性的方式抑制子宫内膜前列腺素的产生[26]。该特性表明SPRMs可用于EMs治疗。当前备受关注的药物是米非司酮和醋酸乌利司他（ulipristal acetate，UPA）。米非司酮被批准用于终止妊娠。UPA在美国仅被批准用于紧急避孕，在欧洲和加拿大还被批准用于子宫肌瘤的术前治疗。一项研究通过比较米非司酮和孕酮用于EMs术后辅助治疗的疗效发现，米非司酮组和孕酮组的复发率分别为8.33%和5%，明显低于仅采用腹腔镜手术治疗的对照组（23.33%）；米非司酮组的不良反应和肝功能障碍发生率显著低于孕酮组（P＜0.05）[27]。米非司酮和孕酮都可用于EMs的术后辅助治疗且安全有效，但米非司酮组的不良反应发生率较低。一项对小鼠进行的研究发现，UPA治疗EMs是有效的，尽管出现了卵泡积聚现象，但可耐受[28]。Bressler等[29]对1例25岁因EMs引起严重盆腔疼痛、接受多种治疗无效的患者，给予UPA治疗，每隔1天服用15 mg，治疗3个月，结果表明使用UPA能明显改善难治性EMs患者的疼痛症状。从理论上讲，SPRMs是一种新的治疗手段，但关于用药的最佳剂量及是否有远期不良反应尚需要进一步的研究证实。此外，还有学者认为长期使用该类药物会导致子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素拮抗状态，可能引发子宫内膜病变，即长期使用SPRMs后，患者的子宫内膜会出现一种良性的、非生理性的、非增生性的组织学特异性改变，称为孕激素受体调节剂相关性的子宫内膜改变（Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Change，PAEC），目前认为这种改变是良性且可逆的[30]，但尚需进行更多的临床试验研究以确定其疗效。

2.4 SERMs 雌激素受体（estrogen receptor，ER）有α和β两种亚型，SERMs通过与靶细胞中的ER-α和（或）ER-β结合，发挥类似于雌激素或抗雌激素的作用。SERMs具有组织选择性，通常在骨骼和心血管系统方面主要发挥雌激素受体激动剂作用，而在乳腺和子宫内膜中发挥雌激素受体拮抗剂作用[31]。由于对子宫内膜的抗增殖作用，SERMs已被考虑用于EMs的治疗。第3代SERMs巴多昔芬（Bazedoxifene）在动物模型中显示出其对子宫内膜异位病变消退有效[32]。另一项研究发现对1例Ⅲ期子宫内膜异位患者，每天给予20 mg巴多昔芬和0.45 mg结合雌激素治疗6个月以上，骨盆疼痛得到缓解，且体内激素、子宫和卵巢参数无异常改变，结果表明巴多昔芬与结合雌激素联合使用可能是传统EMs治疗的有效替代方法[33]。SR-16234是一种新的SERMs，一项Ⅱ期临床试验发现SR-16234能有效抑制子宫内膜异位病灶的生长和炎症相关基因的表达，而不诱导子宫内膜生长，且似乎比巴多昔芬具有更强的抑制作用[34]。这些研究表明SERMs在治疗EMs方面有效，不过这些初步发现尚需更大样本量的试验和数据来支持。

2.5 抗血管生成药物 虽然EMs的发病机制并不完全清楚，但新血管生成是EMs发病环节中必不可少的要素。从理论上讲，停止新血管的生长可以阻止新病变的生长和旧病变的消退。基于这一想法，提出了抗血管生成药物作为新的治疗选择。许多药物已被证明具有抗血管生成作用。抗血管生成物质包括生长因子抑制剂（growth factor inhibitor）、内源性血管生成抑制剂（endogenous angiogenesis inhibitor）、环氧合酶2（COX-2）抑制剂、植物化学化合物、烟曲霉素类似物、他汀类药物、免疫调节剂、多巴胺激动剂、过氧化物酶体增殖活化受体激动剂（peroxisome proliferator-activated receptor agonist）和血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitor）等。新生血管的生成是一个多步骤且复杂的过程，涉及生长因子的外渗和细胞外基质的降解，以及内皮细胞的迁移、增殖和管道形成[35]。而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是参与EMs形成过程中的重要血管生成因子，与EMs的严重程度密切相关。生长因子抑制剂贝伐珠单抗（Bevacizumab）显示出对子宫内膜异位病变退化有效。一项研究将30只患有EMs的大鼠平均分为3组，第1组口服瑞舒伐他汀（20 mg·kg-1·d-1），第 2 组口服孕酮，第 3 组腹腔内注射贝伐珠单抗（每次2.5 mg/kg），持续治疗10 d，发现第1组和第3组的子宫内膜厚度和子宫体积均明显低于第2组（均P＜0.017），但第1组与第3组比较差异无统计学意义（P＞0.017），表明口服瑞舒伐他汀组和腹腔内注射贝伐珠单抗组可能比口服孕酮组引起大鼠EMs病灶退化更明显[36]。但也有研究表明，贝伐珠单抗可能有潜在的不良反应，如蛋白尿、高血压、血栓栓塞和出血[37]。尽管许多动物研究已经证明了多种抗血管生成药物的疗效，但还没有得到其有效性和安全性的临床证据。

2.6 抗氧化剂 氧化应激在促进子宫内膜异位病灶细胞因子和活性氧等炎症介质的产生中起关键作用[38]。这一发现引发了大量的关于抗氧化剂药物的研究。抗氧化剂主要可分为两大类——酶类抗氧化剂和非酶类抗氧化剂。酶类抗氧化剂主要包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等，非酶类抗氧化剂包括矿物质（如硒、锌和铜等）、维生素（如维生素C和维生素E等）、类胡萝卜素（如虾青素、β-胡萝卜素和番茄红素等）、低分子质量抗氧化剂（如谷胱甘肽和尿酸等）和多酚。其中，多酚又可分为黄酮类化合物（如黄酮、黄酮醇、黄烷醇、黄烷酮和花色素等）及酚酸等[39]。一些抗氧化剂同时也具有抗血管生成作用，如COX-2抑制剂、他汀类药物、免疫调节剂等，因此受到越来越多学者的推崇。Gibran等[40]通过研究他汀类药物能否成为EMs新疗法，认为此药可能在EMs治疗中发挥作用，在不干扰雌激素产生的情况下提供益处，并且与目前使用的激素类药物相比，不良反应较小。然而，需要更多的临床试验来证明这种疗法在EMs中的有效性和安全性。白藜芦醇（Resveratrol）是一种植物来源的多酚类抗毒素，具有抗氧化、抗炎、抗血管生成的特性。Dull等[41]通过对白藜芦醇的研究发现，此药在治疗EMs方面是可行的。但在一项随机临床试验中，白藜芦醇对EMs疼痛的疗效并不优于安慰剂[42]。另外，在一项为期6个月的研究中，389例EMs患者接受了N-乙酰半胱氨酸、α硫辛酸和菠萝蛋白酶联合抗氧化剂治疗，结果发现该联合抗氧化剂显著改善了与EMs相关的疼痛，尤其适用于有生育意愿者[43]。

3 结语与展望

EMs有病变范围广泛、形态复杂各异、病因不明、复发率高、治疗困难等特点，给广大女性造成了严重的困扰。常规的治疗药物并不理想，学者们不断地寻找新的治疗药物，以期能够减轻患者疼痛，改善生活质量，提高妊娠概率，减少不良反应，预防复发。GnRHA、AI、SPRMs、SERMs、抗血管生成药物以及抗氧化剂等新兴药物已显示出广阔的应用前景，但多数仍处于实验研究或早期临床试验阶段，因此，需要进一步的临床研究来确定其疗效，未来的研究重点将是确定新兴药物的可行性和安全性。