子宫自然杀伤/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征一例并文献复习

田笛，彭昊，韩丽英，徐慧

女性生殖系统原发性淋巴瘤（primary female genitalsystemlymphoma，PFGSL）是一种罕见的结外淋巴瘤，发生率仅占结外淋巴瘤的0.2%～1.1%，且大多数为侵袭性B细胞淋巴瘤，自然杀伤/T细胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）极为罕见[1]。子宫NKTCL侵袭性较高，早期诊断困难，误诊率高，预后难以预测[2]。噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴细胞增多症，是一种免疫介导的致死性高炎症反应性疾病，其特征为巨噬细胞的全面激活，广泛吞噬造血细胞[3]。HPS根据病因可分为原发性HPS和继发性HPS，其中继发性HPS可继发于炎性疾病、感染、恶性肿瘤等。淋巴瘤相关HPS约占继发性HPS的40%～50%，最常见于结外NKTCL[3-4]。现对1例子宫NKTCL合并HPS患者的病例资料进行回顾，并总结其临床和病理特征。

1 病例报告

患者 女，34岁，因不规则阴道出血2个月余，间断发热8 d，于2020年3月2日入院。患者近2个月无明显诱因出现阴道不规则出血，量较多，偶有下腹痛，半个月前于外院行诊刮术，术后病理回报：分泌样子宫内膜，部分圆形细胞（间质样细胞）密集增生，有一定异型性。刮宫后症状无明显缓解，于外院行盆腔磁共振成像（MRI）示：子宫肿块，考虑恶性肿瘤可能，肌层明显受累，盆腔及双侧腹股沟淋巴结增多，部分肿大。肺部计算机断层扫描（CT）未见明显异常。血常规检查示：白细胞计数（WBC）2.03×109/L，血红蛋白（Hb）73 g/L，肝酶轻度升高。治疗效果不佳，并出现寒战高热，遂转入我院。既往史：剖宫产2次，余个人史及家族史无特殊。查体：体温39.3℃，全身浅表淋巴结未触及肿大及压痛，脾大平脐上四横指。妇科检查：阴道内可见积血，无异味，子宫增大如妊娠3个月余，质软，压痛（±），双附件区未触及明显异常。妇科彩色超声检查示：子宫内实质占位性病变，为大小7.1cm×4.6cm×4.8cm的稍低回声，边界较清，内回声不均匀。腹部彩色超声检查示：脾大（厚5.5 cm，纵径19.1 cm）。血常规检查示：WBC 2.47×109/L，Hb 80 g/L。凝血功能大致正常。肝肾功能检查示：肝酶、胆红素及血清尿酸升高。肿瘤标志物检查示：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、人绒毛膜促性腺激素β亚单位（βhCG）、CA125、CA19-9、CA153 无异常。抗核抗体谱均阴性。乙肝五项及术前四项（甲肝、丙肝、艾滋、梅毒）阴性。患者入院后反复高热，血培养及抗酸染色（痰）未见异常，复查肺部CT未见异常。因阴道出血病程较长，止血效果欠佳，遂开腹探查，术中见淡红色腹水约50 mL，留取送检。脾大（轻度），肝胆、大网膜、腹膜、肠管及阑尾表面光滑；子宫增大，质软，表面充血，子宫前壁与膀胱及腹膜致密粘连，子宫后壁光滑，双侧附件未见明显异常。行盆腔粘连松解、全子宫及双侧输卵管切除术，剖视子宫可见：子宫增大，前后肌壁肥厚，肌层结构完全消失，呈灰白色病变，宫腔宽大，未见正常子宫内膜，宫腔内壁呈脑回样改变，见图1（见封三）。术中送快速病理检查示：子宫黏膜小圆形细胞肿瘤，淋巴瘤待排除，涂片查见中-重度异型细胞。术中诊断：子宫肿瘤（淋巴瘤可能）。与患者家属沟通后，其要求不扩大手术范围，术毕，术中出血约400 mL。术后病理回报：子宫非霍奇金淋巴瘤（符合结外NKTCL），弥漫浸润内膜及肌壁，宫旁未见瘤组织；双侧输卵管轻度充血；腹腔冲洗液未见恶性瘤细胞，见图2和3（见封三）。免疫组织化学检查示：LCA（+），ACT（-），Des（-），CD34（-），CK（-），CD20（-），CD3（+），CD30（-），ALK（-），EMA（-），Bcl-2（+），Bcl-6（-），CD10（-），CyclinD1（-），GrB（+），CD56（+），CD43（-），CD45RO（+），TDT（-），CD21（-），CD5（-），PAX5（-），CD15（-），CD4（-），CD8（-），Ki-67 阳性细胞数60%，EBER CISH（+）。

图1 子宫大体标本

图2 HE染色镜检结果（×200）

图3 EBER显色原位杂交结果（×200）

患者术后持续发热1周以上，日最高体温均超过38.5℃，并于术后1周出现全身皮肤散在皮疹。复查血常规三系进行性下降，凝血功能示血浆纤维蛋白原小于1.21 g/L，血清铁蛋白＞865.6 μg/L，三酰甘油＞3.65 mmol/L，肝功能检查示转氨酶及胆红素进行性增高，乳酸脱氢酶（LDH）显著升高，骨髓活检见噬血细胞，诊断：子宫NKTCL合并HPS。给予抗炎、升血小板、升白细胞、输血等对症治疗，因患者一般状态差，未立即给予化疗。病情无明显好转，患者要求转当地医院治疗，出院2周后死亡。

2 讨论

2.1 流行病学 NKTCL是少见的非霍奇金淋巴瘤亚型，主要是结外型，其发生与EB病毒（EBV）的感染有关[5]。在东亚及中南美洲的发病率明显高于世界其他地区[6]，大多数NKTCL来源于NK细胞，通常发生在鼻腔和上呼吸道[7]。有研究显示，PFGSL最常见的部位是卵巢（37%，中位年龄48岁），其次是宫颈（21.4%，中位年龄49岁）、子宫（16.5%，中位年龄67岁）、阴道（11.8%，中位年龄57岁）和外阴（8.8%，中位年龄69岁）[8]，另也有关于输卵管相关病例的报道[9]。子宫NKTCL的发生率约占子宫恶性肿瘤的0.05%[10]，因其临床极为罕见，其流行病学相关信息多来自于个案和小样本文献报道，且与生殖系统的其他恶性肿瘤难以鉴别，误诊率高。

HPS是一种罕见的危及生命的疾病，在欧洲国家年发病率约为1/80万，可发生在各个年龄段，成人较多见，成人HPS中男女患病比例约为1∶7，平均发病年龄接近50岁[11]，常累及多器官、多系统且进行性加重，伴免疫功能紊乱，其发病机制尚不明确，有研究显示可能与1型辅助性T细胞（Th1）反应引起的细胞因子风暴和严重炎症相关[12]。HPS主要分为原发性和继发性，遗传突变是儿童原发性HPS最常见的病因，成人通常因感染、自身免疫性疾病或恶性肿瘤而发生继发性HPS，其中病毒感染是最常见的诱因，在亚洲国家以EBV为主[11]。在恶性肿瘤引起的继发性HPS中，淋巴瘤相关噬血细胞综合征最为常见，且预后最差，常累及外周T细胞或NK细胞系[13]。HPS也可以由疫苗接种、手术（脾切除术、心脏手术、结肠切除术、肝切除术和产后）、严重烧伤和药物（包括生物制剂）等诱发。目前继发于淋巴瘤的HPS的发病机制尚不明确，有研究发现可能与Toll途径进化保守信号介导因子（evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathways，ECSIT）基因V140A突变引起细胞因子风暴有关[4]。

2.2 临床表现及诊断 子宫NKTCL临床症状可表现为发热、腹痛、腹胀、盆腔包块或阴道出血，彩色超声、CT、MRI等影像学检查可提示病变累及范围，但由于其临床和影像学表现缺乏特异性，因此几乎所有患者都是通过手术或活检后行病理检查确诊。有研究认为相比于手术，穿刺活检更适合用于诊断，因为手术有大出血等一系列不确定风险，而穿刺活检能显著降低这些风险且更便捷[14]，但穿刺获得的组织可能包含较多坏死区域，增加诊断难度，易造成漏诊、误诊，且穿刺路径是否增加肿瘤种植、转移风险仍需进一步研究，故对此仍存争议。目前子宫NKTCL的确诊主要依赖于组织学形态特征和免疫组织化学、分子检测等病理辅助检查，其主要病理特征为肿瘤细胞常以血管为中心的浸润性生长、破坏血管壁，伴有凝固性坏死和黏膜溃疡形成。免疫表型多以CD56阳性，且表达细胞毒性分子粒酶B、穿孔素或TIA-1，同时EBV阳性[15]。

HPS以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要临床表现，也可出现神经系统症状及皮疹等[13]。其诊断依据国际组织细胞学会于1991年提出2004年更新的HPS诊断指南，但应注意的是，该标准主要应用于儿童原发性HPS，并不能完全适用于继发性HPS[16]。目前没有任何一个特异性指标可以快速诊断HPS，在临床工作中，对于不明原因的持续高热和多器官受累为表现的患者应高度怀疑HPS。

2.3 治疗和预后 现阶段子宫NKTCL暂无标准化的治疗方案，临床以手术、化疗、放疗以及生物治疗等单个或多个治疗相结合的方式，治疗方式取决于患者的年龄、是否有生育要求、临床分期及病理类型。文献报道的大多数患者均接受了手术治疗，手术目的多为明确病理诊断或减轻肿瘤负荷，目前关于子宫NKTCL的手术范围尚无共识。对于子宫NKTCL的患者，多采用手术后化疗的治疗方式，NKTCL对传统的环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松（CHOP）方案不敏感，且存在多药耐药。随着相关研究证据和临床经验的不断积累，现培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂（P-GEMOX）方案被列为治疗结外NKTCL的一线方案，并列入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，其临床疗效、安全性较为可观，化疗疗程一般在4～6个周期为宜，完全缓解后宜再行2～3个疗程巩固疗效[17]。但其治疗效果存在个体差异，该方案的治疗效果有待进一步研究验证。

子宫NKTCL预后差，据相关个案报道，1例41岁的患者在行子宫切除术后54 d（0.15年）死亡[18]，另1例在经穿刺活检确诊后，接受了6个周期的依托泊苷+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松（ECHOP）方案化疗后死于疾病进展和淋巴瘤相关的HPS[19]。

HPS临床表现及相关辅助检查结果缺乏特异性，病因复杂，临床罕见，易误诊误治。2014年发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究指出，在成人HPS的治疗上主要有3个重点：①根据具体情况应给予相应的对症支持治疗（重症监护、纠正全血细胞低、抗感染治疗等）；②消除诱发HPS的诱因；③用免疫调节剂（如糖皮质激素药物、环孢素）和（或）细胞毒药物（依托泊苷）抑制炎症反应及肿瘤细胞增殖，以及生物治疗（利妥昔单抗、英夫利昔单抗、依那西普）等。在EBV感染相关的淋巴瘤相关HPS患者中，利妥昔单抗被认为可能是一种补救治疗选择，但对于潜在病因不明的HPS，不推荐单独应用生物抑制剂治疗[11]。此外，静脉注射免疫球蛋白也被证实对于不同原因引起的成人HPS治疗效果良好。继发于恶性肿瘤的HPS，特别是淋巴瘤相关的HPS预后尤为不良,有研究显示年龄＞30岁、高血清铁蛋白、血小板重度减少、未接受依托泊苷治疗及低白蛋白血症也是HPS预后不良的危险因素[20]。

综上，子宫NKTCL合并HPS临床极为罕见，临床表现缺乏特异性，病情凶险，易误诊误治。对该类疾病应早期识别及诊治，以期改善预后。