中晚期原发性肝癌患者TACE术后早期复发危险因素

邓 林，孙文杰，高知玲，杨冠华，任 涛，陈 勇

(1.宁夏医科大学临床医学院，宁夏 银川 750004；2.宁夏医科大学总医院放射科，3.放射介入科，宁夏 银川 750004)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是全球第4大癌症死亡原因，患者多并发肝炎或肝硬化。全球范围内每年新增约84万例HCC患者，其中约78万例死亡[1]，我国每年约38.3万人死于HCC，确诊HCC时70%以上患者已失去外科手术机会[2]。TACE是治疗不能手术切除的HCC的主要方法之一，但术后肿瘤复发率高。本研究探讨中晚期原发性HCC患者TACE术后早期复发的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年3月—2018年6月宁夏医科大学总医院收治的42例中晚期原发性HCC患者，男31例，女11例，年龄31～73岁,平均(54.9±10.3)岁；肿瘤最大径2.20～13.76 cm，平均(4.16±2.53)cm；每例存在1～8个瘤灶，平均(2.24±1.61)个；肝功能Child-Pugh分级A级29例，B级13例；巴塞罗那肝癌临床分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)B期32例，C期10例；肿瘤分化程度：高分化14例，中分化13例，低分化15例。纳入标准：①经穿刺病理检查确诊为HCC[3]；②接受TACE治疗；③TACE术前未经手术、放射治疗、化学治疗及靶向治疗。排除标准：①合并其他系统原发恶性肿瘤；②HCC破裂出血；③有远处转移；④随访资料不完整。

术前完善常规查体、实验室检查(血常规、生化常规、凝血四项、肿瘤标志物)及MR多期增强扫描+弥散加权成像(DWI)检查。由2名具有5年以上工作经验的影像科医师阅读MRI，意见不同时经协商达成一致；采用GE AW 4.3工作站自动处理DWI图像，于病灶直径最大层面实性部分测量ADC值，测量3次，取平均值。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Biplannar Artiz DSA机。以Seldinger技术穿刺右侧股动脉，在DSA引导下插管至腹腔干，注射对比剂进行造影；明确肿瘤供血动脉后，以5F导管及SP微导管超选供血动脉，而后以吡柔比星20～40 mg与5～10 ml超液化碘油乳剂在透视下缓慢栓塞，必要时以明胶海绵颗粒辅助栓塞；栓塞终点为造影显示对比剂滞留在2、3级分支动脉，肿瘤染色消失[4]。

1.3 随访观察 TACE术后随访6个月，复查CT和/或MRI，参照改良实体肿瘤疗效标准(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)[5]判定肿瘤有无复发。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件。计量资料均符合正态分布，以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以多因素Logistic回归方程分析早期复发危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

术后6个月中，23例HCC早期复发(复发组，图1)，19例未复发(未复发组)。复发组白蛋白>35 g/L者占比低于未复发组(P<0.05)，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)>400 ng/ml者占比及谷氨酰基转移酶(alanine transaminases， ALT)水平均高于未复发组(P均<0.05)。未复发组肿瘤分化程度较高(P<0.05)。2组患者年龄、性别、并发疾病、肝功能Child-Pugh分级、BCLC分期、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyltransferase， GGT)、总胆红素、血小板及凝血酶原时间(prothrombin time, PT)差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

复发组患者瘤灶相对多发，且肿瘤最大径较大，肿瘤ADC值和包膜完整比例低于未复发组(P均<0.05)；2组肿瘤T1WI及T2WI信号强度、强化方式、有无门脉癌栓差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。多因素Logistic回归分析结果显示，AFP>400 ng/ml者占比、肿瘤分化程度、瘤灶数量及肿瘤ADC值是TACE术后HCC早期复发的独立危险因素(P均<0.05)，见表3。

3 讨论

TACE已成为延长不能手术切除或不宜局部消融的HCC患者生存期的重要方法。既往文献[6]报道，TACE术后HCC患者1年生存率为70.3%，2年为51.8%，3年为40.4%，5年为32.4%，肿瘤坏死率低、复发率高可能是影响患者预后的关键[7]。明确TACE术后HCC复发的相关危险因素，并早期干预，有利于改善预后。

表1 复发者与未复发者一般资料及临床资料比较

既往文献[4,8]报道， TACE术后HCC早期复发的危险因素包括肿瘤位置、直径、数量，肿瘤标志物AFP、病毒标志物及患者年龄和肝功能。本研究对42例中晚期原发性HCC患者于TACE术后随访6个月，结果显示23例早期复发、19例未复发，2组间白蛋白>35 g/L者占比、AFP>400 ng/ml者占比、ALT水平、瘤灶数量、肿瘤最大径、肿瘤分化程度、肿瘤ADC值及包膜完整比例差异均有统计学意义；多因素分析结果显示，AFP>400 ng/ml者占比、瘤灶数量、肿瘤ADC值及分化程度与术后早期复发相关，与文献[4，8]报道不完全相同，原因可能为样本量不同及研究对象本身存在差异。

图1 患者男，66岁，原发性HCC A.TACE术前肝脏MRI，动脉期均匀强化，病灶直径3.30 cm； B.DWI示病灶呈高信号； C.TACE术中造影示肿瘤染色； D.栓塞后肿瘤染色消失； E、F.术后4.5个月，动脉期MRI(E)及DWI(F)示肿瘤复发

表2 复发与未复发者HCC瘤灶MRI特征比较

表3 TACE术后HCC早期复发的多因素Logistic回归分析

HCC患者血清AFP水平升高被认为是肿瘤分化程度较低的标志[9]。本研究中HCC患者术前AFP>400 ng/ml是TACE术后早期复发的预测因素。AFP在免疫系统中对抑制和促进肿瘤细胞生长均具有重要作用，可通过改变CD4+T、CD8+T淋巴细胞亚群比例，诱导淋巴细胞死亡，从而抑制机体免疫功能。免疫系统功能低下促进肿瘤复发和转移[10]。CD4+T淋巴细胞能发现、识别并消灭癌前细胞。若CD4+T淋巴细胞减少则抑制CD8+T淋巴细胞激活，使抗肿瘤细胞因子分泌不足，降低抗癌作用[11]。

本研究中复发患者血清ALT水平高于未复发者。DOUHARA等[12]报道，ALT水平是TACE术后HCC早期复发的独立危险因素。血清ALT水平反映肝功能状况，ALT水平越高提示肝功能越差。本研究42例HCC患者中，33例伴肝硬化，肝功能差，肝硬化结节易从不典型增生发展为癌变，出现新发病灶而复发。此外，本研究复发者白蛋白>35 g/L者占比低于未复发者，与王文军等[13]研究相符。白蛋白反映机体的营养状态、肝脏合成功能及肝细胞损伤情况，其水平较低提示伴有不可逆性肝损害，TACE术后易出现肝内复发[14]。

多发HCC是由多个独立的肿瘤(多中心HCC)或原发性HCC发生肝内转移发展而来。多发HCC是进展期HCC的表现，预后多不佳[15]。大肿瘤多由低分化的癌细胞组成，恶性程度高。本研究复发组肿瘤最大径大于未复发组。低分化的大肿瘤易发生微血管侵犯和转移[15]，同时，肿瘤增大会加速破坏包膜，使包膜不完整，导致微血管侵犯及肝内转移。最大径>5 cm的肿瘤体积大，增长速度快，对周围间质的压力增加，致肿瘤毛细血管被压闭[16]，使TACE治疗时碘油不能完全沉积在肿瘤内而导致术后复发[17]。

HCC的包膜通常由纤维结缔组织和扩张的肝血窦混合而成。包膜是进展期HCC伴膨胀性生长的病理特征。进展期HCC恶性程度高，侵袭血管和转移能力强[18]。相对于包膜不完整者，包膜完整HCC发生微血管侵犯的风险低，完整的包膜可以阻止肿瘤细胞的浸润及转移，不易形成侧支循环，而包膜不完整则提示肿瘤易通过包膜进入周围组织，预后不良[16]。

本研究复发者瘤灶ADC值低于未复发者，提示ADC值是HCC早期复发的独立危险因素，与WU等[19]报道相符。研究[20]表明，通过肿瘤ADC值可以观察TACE疗效。ADC值反映水分子扩散程度，肿瘤ADC值与细胞密度呈负相关：细胞密度增加时，细胞外间隙减小，限制水分子扩散，ADC值相应减小；而细胞密度也是肿瘤细胞分化和恶性程度的重要指标，故ADC值可能在某种程度上反映肿瘤恶性程度。ZHU等[21]报道，ADC值与病变组织病理分化和微血管侵犯相关。本研究中低分化HCC的ADC值低于高分化HCC，提示ADC值低的HCC分化程度低，恶性程度高，TACE术后复发的可能性大。

本研究的局限性：为单中心回顾性研究，样本量较小；排除了术后6个月内失访者和死于其他疾病者，可能导致选择偏倚。

综上所述，术前AFP、肿瘤分化程度、ADC值及瘤灶数量是TACE术后HCC早期复发的独立危险因素；ALT、白蛋白水平及肿瘤包膜是否完整对TACE术后HCC复发也有一定预测价值。