PTBP3在恶性肿瘤中的研究进展

王 娟，黄小英，黄炳臣，吴雪铭，苏群英，林 洁，黄永秩，梁家东，龙喜带

恶性肿瘤是人类死亡常见的原因之一，目前尚未找到有效的方法来解决这一世界难题。文献报道人类基因90%以上存在着选择性剪接现象，且多种恶性肿瘤的发生涉及选择性剪接的异常[1-2]。多嘧啶结合蛋白3(polypyrimidine tract-binding protein 3, PTBP3)是选择性剪接调控蛋白hnRNP家族剪接因子PTBP1的同源蛋白，是一种RNA结合蛋白。目前，越来越多的研究发现PTBP3与多种恶性肿瘤的发生密切相关，然而目前的研究成果还不能揭示其全部功能，且其在恶性肿瘤中的具体机制仍不清楚。该文针对PTBP3在恶性肿瘤中的研究进展作简要综述，旨在为肿瘤治疗提供新的选择。

1 PTBP3的结构特征及功能

PTBP3是选择性剪接调控蛋白hnRNP家族中的成员，是一种RNA结合蛋白，定位于9号染色体，具有4个RNA结合区域，相对分子质量为5.6×104，最初被称为分化调节因子ROD1[3-5]。目前，越来越多的研究发现PTBP3存在于肺、胰腺、前列腺、胃、乳腺等细胞中。Yamamoto等[6]在大鼠造血细胞中发现PTBP3过表达能阻滞佛波醇酯和丁酸钠对K562白血病细胞的诱导分化作用，但不影响其增殖。Brazo等[7]发现PTBP3在无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)中同样具有重要作用，其作用与上游编码突变体UPF1、UPF2类似。有学者[8-9]认为PTBP3与PTBP1在细胞核中有调节mRNA选择性剪接的作用，然而在细胞质中PTBP3对mRNA的稳定及翻译比PTBP1更为重要。Marnef等[10]发现PTBP3与线粒体中的tRNA(Thr)具有相互作用。Liang等[11]发现PTBP3通过调节PTBP1来影响BCL-x的表达。Fasanaro等[12]发现PTBP3表达增强时可诱导HEK293细胞的死亡。迄今为止，有关PTBP3的研究相对较少，其生物学作用未能受到学者的足够重视。

2 PTBP3与恶性肿瘤的关系

2.1 PTBP3与乳腺癌乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命健康[13]。Hou等[14]发现PTBP3在乳腺癌组织中高表达，且与淋巴结转移、分化程度、TNM分期和患者的5年总体生存率显著相关，进一步研究发现PTBP3通过介导ZEB1促进乳腺癌上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，并促进乳腺癌侵袭和转移。

2.2 PTBP3与胶质母细胞瘤Zhang等[15]发现与正常脑组织相比，PTBP3在胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)中表达下调。当抑制miR-210表达的同时敲低PTBP3发现使用miR-210抑制剂干预后GBM细胞增殖减少、凋亡增加。因此，学者认为miR-210促进GBM细胞增殖、抑制凋亡的作用是通过降低靶基因PTBP3的表达实现的。该研究结果表明PTBP3为miR-210的一个靶标，参与GBM的进展，可为GBM的治疗提供新的潜在治疗靶标。

2.3 PTBP3与胃癌胃癌是常见的恶性肿瘤之一，占全球癌症死亡的第2位[16]。Chen等[17]采用免疫组化法分析PTBP3在正常胃组织和胃癌组织中的表达水平，结果发现PTBP3在胃癌组织中高表达，PTBP3可促进人胃癌MKN45细胞增殖并抑制其分化。Liang等[18]发现PTBP3在胃癌组织和癌细胞株中的表达一致，即PTBP3 mRNA表达上调。他们进一步发现PTBP3能通过HDAC6、Akt、TYMS途径调节多药耐药相关蛋白的表达，降低胃癌细胞对化疗药物5-FU的敏感性。陈彬等[19]发现PTBP3促进移植瘤生长的作用与其上调MKN45细胞中BCL-2、Stat3的表达有关。他们进一步研究发现以健脾为主的中药复方WCA抑制人胃癌细胞生长的机制与下调PTBP3 mRNA的表达有关。杨立彦[20]对胃癌组织和癌细胞株中PTBP3的表达进行分析，发现PTBP3表达与肿瘤TNM分期、组织学分化程度相关。敲减PTBP3表达可使其同源蛋白PTB表达上调，从而影响BCL-2L1基因pre-mRNA的选择性剪接，促进了该基因促凋亡剪接异构体BCL-xS的表达，进而诱导了细胞凋亡的发生；抑制PTBP3的表达可上调组蛋白去乙酰化酶6(histonedeacetylase 6, HDAC6)的表达，从而抑制Akt蛋白的磷酸化；敲减PTBP3时TYMS的表达下降、胃癌细胞周期阻滞于S期。因此，PTBP3可以作为胃癌治疗的新靶点，靶向抑制PTBP3可提高胃癌患者的生存率。

2.4 PTBP3与肺癌Ooi等[21]发现肺鳞状细胞癌组织中PTBP3表达明显高于癌旁组织及正常肺组织，提示该基因参与肺鳞状细胞癌的发生。Tano等[22]发现沉默PTBP3能明显抑制肺癌细胞的迁移能力。因此他们认为PTBP3是一种与细胞运动能力相关的基因，而MALAT-1正是通过调控与细胞运动相关基因的表达来促进肺癌转移。因此，PTBP3可作为肺癌治疗的一个新选择。

2.5 PTBP3与肝癌Yang等[23]通过RNA免疫沉淀(RIP)、FISH和qRT-PCR多种方法证实了PTBP3促进肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)细胞增殖、浸润和转移，且NEAT1-1、NEAT1-2和miR-612的表达情况由PTBP3的表达来决定。研究表明PTBP3与NEAT1呈正相关、与miR-612呈负相关。此外，他们还发现PTBP3通过调节HCC中的剪接变体(NEAT1_1、NEAT1_2和miR-612)的平衡来促进HCC细胞恶性生长和转移。由此可知靶向抑制PTBP3可提高HCC患者的生存率，其可作为HCC临床治疗的新靶点。

2.6 PTBP3与胰腺癌Ma等[24]发现PTBP3在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中表达上调。此外，实验亦发现PTBP3通过ATG12上调促进PDAC的恶性增长和低氧诱导的化学耐药性。因此，PTBP3为胰腺癌患者耐药性的标志物。

2.7 PTBP3与结直肠癌Hou等[25]发现PTBP3在结直肠癌中表达升高，PTBP3高表达则与患者5年总体生存率和无病生存率差相关，且促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。研究发现PTBP3通过直接结合5′UTR HIF-1α mRNA和激活HIF-1α的翻译来增强HIF-1α蛋白表达。上述研究结果提示PTBP3可能为结直肠癌的一种新型致癌基因，可作为结直肠癌患者复发及预后的一种预测性生物标志物。

2.8 PTBP3与前列腺癌Kubiak等[26]的实验发现PTBP3在前列腺癌细胞系中的表达明显升高。他们发现了位于上游63 kb和下游48 kb的两个元件能特异地与PTBP3启动子相连；首次揭示了-63 kb和+48 kb位点与PTBP3启动子之间的长距离染色质相互作用调节该基因在前列腺癌细胞中的表达。

3 小结与展望

综上所述，虽然PTBP3在肺癌、肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤中起到促癌作用，但在GBM中起到抑癌作用，可见PTBP3在不同肿瘤中表达水平不同，猜测这可能与选择性剪接的组织及环境依赖性密切相关，相关机制有待进一步深入研究[27]。目前，随着癌症患病率的升高及预后的不理想，对PTBP3的研究应扩大到HDAC6、Akt、TYMS等信号通路，从而来调节多药耐药相关蛋白的表达，降低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，延长患者的生存时间。因此，PTBP3将是一个具有潜在应用价值的肿瘤标志物，为未来靶点治疗提供新思路。