常见小气道功能障碍性疾病诊疗进展

姜红宇，常晓悦

（内蒙古医科大学包头临床医学院，内蒙古 包头 014040）

1 小气道的生理意义

肺部支气管从气管到肺泡被分为23级，所有等级的气道都非常重要，因为气道阻塞、炎症及气道重塑大多发生在这里，病理生理学所包含的3个组成部分或病理改变在哮喘或COPD患者的大小气道中都存在。几年前我们的主要关注点是大气道，在大气道上已完成的初级研究也证明了它的重要性。小气道通常被定义为内径小于2mm且无软骨的气道,它们从第8级支气管延伸至肺泡，小气道的总截面积比大气道的大，但是，它仅占总气道阻力的10-29%[3-4]。从历史上看，小气道与肺部慢性病的发展和控制几乎无关，这就是为什么小气道又被称为“沉默区”，因为在这里“慢性病”可以多年内积累而不被发现[5-6]。但事实上，在过去几年中，我们了解到它们并不那么“沉默”。现已认识到小气道的结构和功能的变化在COPD和哮喘中起着重要作用，与疾病存在的气流受限密切相关。小气道壁的厚度增加会导致管腔变窄，这会导致周围阻力增加、空气滞留以及劳累时呼吸急促。小气道的周围和小气道内部难以直接评估，因此，通常会利用其阻塞对功能的影响，例如过早关闭，空气滞留，通气的异质性以及气流受限对肺体积的依赖性对它们进行间接研究。

2 小气道功能障碍性疾病

哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，在不同国家中影响着整个人口的1-18%，尽管在诊断和治疗方面已取得了进步，但它仍然是一个严重的全球性健康问题，仍有很大一部分患者未得到适当控制,大量患者离理想的治疗目标还很遥远。哮喘曾被认为是一种大气道疾病，炎症进程主要发生在大气道，小气道对呼吸阻力的影响相对较低，而不断积累的证据证明，慢性炎症不规则的发生在整个气道，尤其是小气道和肺实质，在患有哮喘和COPD的受试者中，外周气道是气流阻塞的主要发生部位。在临床上发现，SAD随着哮喘的加重而增加，夜间症状加重的哮喘患者有更严重的小气道炎症。过去被认为“沉默”的小气道，在哮喘中发挥的影响不可忽视，而且小气道功能异常在哮喘患者中非常普遍，值得关注。1992年Yanai等人使用导管测微计测量了正常人的支气管内压力[7]，通过这种方法，他们证明在患有哮喘和COPD的受试者中，外周气道是气流阻塞发展的主要部位。Scichilone完成了关于哮喘临床症状控制的相关实验[8]，认为周围呼吸道在哮喘中越来越被认为是实现疾病最佳控制的潜在目标，轻度哮喘患者哮喘的控制与小气道的炎症改变具有一定的相关性。

3 小气道炎症与评估方法

3.1 肺功能测定

用来评估小气道病理的肺功能测定可细分为测量流量、气道阻力、通气分布不均匀、通气过度或空气滞留的测试[9]。肺活量测定法是评估哮喘中气流受限的最常用的非侵入性方法。FEV1（1s时的呼气量）和FEV1 / FVC（1s时的呼气量与肺活量之比）等参数被广泛用于评估近端气道阻塞。远端小气道研究中常用的流量测量是强制呼气流量（FVC）为50%（FEF50）和25-75%（FEF25-75），且FEF25-75和FEF50高度相关，二者之比相当恒定[10]。FEF 50是瞬时流量，表示呼气时间为一半时的流量，而FEF 25-75是中值肺活量范围内的平均值。追溯到1975年，Dosman及其同事证明了降低FEF 50（V max 50）是区分呼吸道中小气道阻塞的敏感措施，尤其是在呼吸氦氧混合物时的吸烟者中更为明显[11]。此外，FEF 25-75被确定为过敏性鼻炎患者小气道损伤的早期标志物[12]。几项研究表明，FEF 25-75与HRCT发现的空气滞留之间具有良好的相关性[13]。尽管有相关研究认为，FEF 25-75应被视为识别小气道损伤的指标，但是，ATS肺功能测试指南并不支持使用FEF 25-75来识别小气道疾病[14]，FEF 25-75被认为比FEV1更具可变性，因为它受肺容积和流量环形状的影响。在国内相关的研究中[15]，如果以FEF 50 ＜预测值的70%或FEF 25-75 ＜预测值的70%定义为存在小气道功能障碍，将识别出更多的早期小气道疾病患者，与FEF 25-75相比，FEF 50简单，易于理解且无需计算，因此，有研究者建议将FEF 50作为一种简便可行的标记物，以便于及早识别出存在SAD的这一亚群。气道阻力可通过IOS进行测量，小气道阻塞会导致较低频率下的阻力增加[16]，IOS可以分别用于评估5 Hz（R5）和20 Hz（R20）时的总气道阻力和中央气道阻力，因此可以从差值（R5-R20）得出外周气道阻力[17]，肺容量的测量可能有助于小气道的功能评估，增加的功能性残余容量或胸腔气体量（TGV）、总肺活量和残余容量（RV）大于120%的预测值与SAD具有相关性[18]。

3.2 呼出气一氧化氮测定

呼出气成分中生物标志物的分析在许多呼吸系统疾病的诊断、治疗和监测中被广泛研究，特别令人感兴趣的是呼出气中一氧化氮（NO）的分数的测量，因为它的测量是非侵入性的，容易操作而且可重复。目前气道生物标记物主要有FENO、FnNO、CaNO及JawNO，不同指标反映了不同部位的一氧化氮浓度。呼出气一氧化氮测定已被美国胸腔学会和欧洲呼吸学会标准化[19]，其检测设备廉价，便携而且操作方便。Tiev等人研究了呼出气一氧化氮（eNO）与肺功能之间的关系,哮喘儿童的eNO水平均高于正常儿童，年龄较大的哮喘儿童的MMEF和V25 / HT等小气道参数，以及年龄较小的哮喘儿童的V25 / HT和R5-R20等小气道参数与eNO呈负相关[20]。Mahut发现儿童哮喘症状出现时肺泡呼出气一氧化氮（CANO）浓度增加，新近症状患者的CANO明显高于无症状患者[21]。Lehtimaki认为外周气道炎症在哮喘患者中表现更明显[22]。该研究者在早期试验中发现，夜间哮喘症状和夜间肺功能受损与周围小气道的炎症活动有关，哮喘患者的夜间症状与CANO升高有关[23]。临床上对哮喘患者测量CANO是可行的，在所有哮喘患者中，有大部分患者诉夜间存在喘息，因此，Berry[24]的发现不太可能是由于夜间哮喘患病率的差异所致，这种情况与肺泡NO的高浓度有关。这样也证明了，CANO可以测量远端气道炎症，并提示难治性哮喘中存在远端肺部炎症。CANO测定是一种潜在的有用技术，可用于研究远端肺部炎症在哮喘和其他气道疾病中的作用，这项研究结果对重症哮喘患者的评估和治疗具有重要意义。类似于FENO，CANO成功的可以用于指导治疗哮喘。在临床工作中发现，FENO相似的患者可以有不同的CANO水平。因此，CANO为临床医生提供了附加信息，而且CANO测定是一种易于执行的非侵入性测试，用于评估周围呼吸道的炎症程度，它提供了有关周围呼吸道疾病的重要信息。CANO可能成为临床医生检测哮喘治疗不足，调整个别患者的哮喘治疗方案并改善哮喘症状的重要新工具。

3.3 其他

国外研究结果表明肺部小气道病变在HRCT中主要特征表现为呼气相的扫描会出现“马赛克灌注”或空气潴留征象[25]。国内刘树芳等人研究发现[26]，深吸气末屏气+深呼气末屏气双向扫描是一种影像研究小气道疾病最常用的方法，在呼气末HRCT上可明确清晰的显示空气潴留影像以及病变所累及范围，并可进一步通过后处理数据进行不同呼吸相肺组织密度变化的定量研究。HRCT目前已普遍应用于临床，大量的研究表明，其对小气道功能障碍性疾病病变所表现出的影像学征象有很好的显示，小气道病变在CT上主要表现为细支气管壁增厚、马赛克征、树牙征、或空气潴留等[27]。此外，粘膜活检等侵入性操作技术也可以更直观的观察到小气道病变。

4 展 望

虽然随着医学诊疗技术的发展，关于小气道功能障碍性疾病的研究越来越深入，但是不幸的是，尚无可用于评估SAD的金标准工具或更易于应用的措施。未来我们还需要回答的关键问题是：哪种方法对小气道的评估最准确、可靠和可重复，何时以及针对哪些患者应进行小气道的评估，是否可以通过评估小气道功能的技术评估超细吸入颗粒药物对哮喘的治疗效果。因此，迫切需要在所有的哮喘患者中轻松正确地识别SAD，并评估其在疾病控制中的作用，这将有助于我们更全面地评估哮喘患者疾病的控制情况，为新型吸入药物的研究提供新思路, 从而得到更有效的治疗方案。