CT表型在慢性阻塞性肺疾病中的应用价值

李涛 郭立泉 胡蓉 周林福,3

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)简称慢阻肺，全球发病率和死亡率仍呈增高趋势，给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担[1]。据统计，目前慢阻肺占全球死亡原因第3位，预计至2020年将跃居世界疾病经济负担第5位。慢阻肺是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征、可以预防和治疗的常见病，缘于气道和肺实质多重病变。不同的个体有着不同的病理生理过程，慢阻肺患者临床表现和疾病进展存在显著的异质性，肺功能中第一秒用力呼气容积(FEV1)单独一个指标不能够反映疾病的严重和复杂程度，且FEV1不能作为区分疾病诊断、评估和治疗的理想指标[2]。虽然慢阻肺的负担日益得到重视，但患病率和病程经过均未得到显著改善，这部分归咎于慢阻肺患者漠视病情，往往就诊时慢阻肺症状已较为凸显。而且，慢阻肺存在较多潜在的表型，亟需对表型量化，并研发基于生物标志物的精准医学[3]。

慢阻肺表型概述

慢阻肺是具有肺和多种肺外表现的多系统、复杂性疾病，存在诸多异质性，包括临床表现、生理学、影像学、对治疗的反应、肺功能下降速度甚至死亡等。诚然，需对慢阻肺不同的临床分型，有针对性地进行个体化治疗。通常，表型(Phenotype)是指某一生物体特定的外观或组成部分，主要受宿主遗传和环境因素影响。其实，分型(Phenotyping)旨在发现具有独特预后或治疗特征的患者组别。表型已成为慢阻肺的热点临床问题，涉及疾病症状、影像学、生理学、分子生物学等领域。一种有价值的慢阻肺表型能够将患者分成不同的亚组，并提供预后信息[4]。剖析慢阻肺表型，可更深入地认识慢阻肺的异质性，从而制定有针对性的治疗方案，改善疾病预后。

慢阻肺的临床表型可通过临床观察来识别，譬如慢性支气管炎(慢支)表型、肺气肿表型和急性加重表型等。近年来，慢阻肺和支气管哮喘(哮喘)并存的临床表型备受关注，即哮喘-慢阻肺重叠(Asthma-COPD overlap，ACO)。西班牙慢阻肺指南结合典型肺气肿、慢支、急性加重和ACO的特征，提出了4种与预后和治疗相关的表型：A型，具有慢支或肺气肿的非频繁急性加重患者；B型，ACO患者；C型，以肺气肿为主的频繁急性加重患者；D型，以慢支为主的频繁急性加重患者。同时，西班牙指南建议，应用表型来指导慢阻肺的治疗类别，并用严重程度来指导治疗强度[5]。

计算机断层扫描(Computed tomography，CT)是目前获取慢阻肺患者肺形态成像的首选方法。临床上，通过采集胸部CT的影像学表现，可发现和测量慢阻肺患者气道壁增厚、肺气肿和气体潴留等情况。新型定量分析技术能够精确反映肺和肺外疾病的状况。而且，慢阻肺影像学特征早已超越以往“慢支、肺气肿”的经典概念以及肺气肿分型(如小叶中央型、间隔旁型、全小叶型)。基于胸部CT的数据分析，能够对气道壁改变和肺气肿严重程度进行定量，从而将慢阻肺患者分为3种类型，包括以肺气肿为主、以气道改变为主和二者同时存在，并可进一步分为不同的亚型[6]。

然而，使用单一阈值可能高估或低估肺气肿严重程度，同时也可能对部分轻度病变组织不敏感。虽然基于密度分析法可反映肺气肿严重程度，却并不能反映疾病异质性。肺气肿亚型是基于视觉评估的结果。其实，不同亚型与特定的临床表现相关联，从而支持根据肺气肿不同亚型所定义的肺疾病表型。比如，对于吸烟与不吸烟患者，肺气肿不同亚型均存在，小叶中央型、全小叶型肺气肿有较为突出的临床症状，对生理影响较大，而间隔旁型肺气肿则症状相对较轻。而且，小叶中央型肺气肿与吸烟密切相关，全小叶型肺气肿则与体重指数(BMI)显著降低有关。

肺气肿表型

胸部高分辨率CT(High resolution CT，HRCT)不仅与肺功能的相关性佳，而且可观察到细微的肺部结构变化。HRCT不仅能直观显示肺气肿，还能评估肺气肿的分布和范围。结合特殊的分析方法，HRCT可评价肺气肿和支气管重构的程度，并依据肺气肿范围、气道径线和空气潴留等参数来分型，进而甄别慢阻肺的各种病理类型和临床表现，有助于临床制订治疗方案[7]。低衰减区(Low attenuation areas，LAA%)即CT图像中检测肺气肿区域体素(Volume pixel)容积占全肺容积的百分比，能够反映肺气肿严重程度。不过，CT扫描的重要限制在于图像采集和重建参数阈值选择是否合适。根据LAA分级和支气管管壁厚度评分，可将慢阻肺患者分为3种表型：A型，无肺气肿或只有轻微肺气肿(LAA≤1级)，不考虑是否合并支气管管壁增厚；E型，存在显著肺气肿(LAA≥2级)，但不合并支气管管壁增厚；M型，存在显著肺气肿(LAA≥2级)，同时合并支气管管壁增厚。CT密度分析法显示，慢阻肺患者的肺气肿严重程度显著高于健康吸烟者，尚可用于判断患者气流阻塞的严重程度。

值得一提的是，CT肺气肿表型还可用于探索慢阻肺发病机制。例如，慢阻肺患者支气管肺泡灌洗液(BALF)基质金属蛋白3(Matrix metalloproteinases3，MMP-3)、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10以及MMP-28等与肺气肿严重程度密切关联，证实其在慢阻肺发病过程中起重要作用[8]。

迄今，临床评估肺气肿最简单的方法是聚类分析。这可以对低衰减像素点进行识别、连接、量化和聚集[9]。此外，还有直方图分析(百分率法)应用计算机分析HRCT资料，显示肺像素衰减值的频率分布。其中，低于某一个选定的点或范围内衰减值的区域，被定义为肺气肿。总肺密度评定常配合容积成像，对选择的层面或全肺行计算机容积性平均肺密度定量，进而确定有无肺气肿及其范围。

CT在吸烟相关疾病中扮演着越来越重要的角色。CT可以对慢阻肺患者测量肺气肿严重程度、气道壁厚度和肺过度膨胀程度。定量CT扫描为评估肺气肿严重程度提供了客观测量依据，与病理检查结果高度相符，并且能够预测气流阻塞程度[10]。比较不同阶段慢阻肺患者胸部CT小气道(直径2～2.5 mm)扫描，结果发现小气道狭窄和闭塞可早于肺气肿，或可解释慢阻肺患者外周气道阻力逐渐增加的潜在因素，提示CT检查可早于临床症状和肺功能指标的异常，检出局部区域的异常改变。

肺气肿表型已广泛应用于评估慢阻肺严重程度和预后。CT可以客观、定量地检测肺气肿，而且不同亚型肺气肿均与CT检查结果具有良好的相关性。严重肺气肿患者(LAA%>35%)肺气肿比例是慢阻肺急性加重的独立预测因素。现认为，根据HRCT肺气肿表型可预测慢阻肺患者的病死率[11]。肺减容术是治疗肺气肿的重要手段之一。以上叶为主的肺气肿和康复后运动能力受限的患者，肺减容术能够降低病死率，并改善肺功能。诚然，联合CT表型能更好地指导临床用药、预测和判断预后。研究表明，与其他CT表型慢阻肺患者比较，气道壁增厚和肺气肿并存的混合CT表型患者呼吸困难程度及住院次数骤增[12]。因此，应更加重视识别混合表型慢阻肺患者，并及早地给予干预治疗。

气道病变表型

慢阻肺患者除了慢支和肺气肿，可合并哮喘、支气管扩张、间质性肺病等呼吸道疾病。HRCT获取的气道横截面影像，与病理高度吻合。其中，三维重建可显示支气管树5～6级，可用来量化气道大小，了解支气管炎症、气道重塑情况，并对肺气肿和气道重塑进行分层[13]。多项研究表明，气道壁厚度与组织学、急性加重频率和呼吸困难程度呈正相关[14]。确诊为慢支和慢阻肺患者较健康者气道显著增厚。对支气管扩张剂反应(Bronchodilator responsiveness，BDR)阳性的慢阻肺患者，其支气管壁厚度显著高于支气管扩张剂反应阴性的患者。尤其，支气管扩张剂反应阳性患者BODE指数(包括体重指数、肺功能、呼吸困难、运动耐力)更高、肺功能更差、生活质量评分更差、呼吸困难更重，并且急性加重频率更高[15]。

一项多种族研究表明，合并动脉粥样硬化的慢阻肺患者3～6级支气管壁面积显著减少。与慢阻肺患者比较，ACO患者气道壁面积百分比(Wall areapercent，WA%)显著增加，但是两者肺气肿程度却相仿。近期有研究通过CT对早期/轻度慢阻肺患者“安静”区域的气道总数计数，能够反映呼吸道相关疾病的变化，是肺功能下降的独立相关因素[16]。至今，尚无证据揭示肺功能与CT检测肺气肿和气道重塑之间是否存在关联性，推测这可能与患者并非单一表型有关。对于中度慢阻肺患者，大多数患者均发现管壁异常和肺实质破坏。的确，采用CT评估慢阻肺肺气肿和气道病变严重程度，仍然面临挑战。比如，扫描和图像重建参数选择不统一，以及患者检查时配合和指导不足等，皆是限制CT表型应用推广的重要因素。

气道重塑常导致支气管管壁增厚。HRCT不仅能够测量支气管管壁厚度和定量肺气肿程度，而且在出现典型临床症状之前，便可发现早期肺结构改变，这与病理变化具有相关性。通过HRCT分析对慢阻肺患者进行分型，分析各表型的特点，可帮助临床医师诊断与治疗。慢阻肺患者分组并行HRCT检测LAA%和右肺上叶尖段支气管管壁厚度，发现LAA%增加意味着急性加重的风险更高，同时支气管壁厚度增加与急性加重呈正相关。哮喘和慢阻肺患者接受HRCT检查后，发现高肺气肿指数的哮喘患者符合ACO诊断，且急性加重次数显著增多，这说明胸部HRCT有助于ACO的诊断[17]。

据报道，把经常急性加重的慢阻肺患者分为肺气肿型、气道炎症型等亚组，发现急性加重次数与支气管壁增厚相关，气道管壁厚度增加10%则急性加重次数增加1.42倍，亚段支气管壁厚度能够提供比肺功能更有价值的重要信息。而且，肺气肿严重程度与急性加重频率相关，肺气肿加重5%则急性加重次数增加1.18倍。另外，肺气肿和气道管壁增厚程度与肺功能呈负相关[18]。定量扫描114名吸烟或非吸烟慢阻肺患者，显示肺气肿和支气管壁厚度与残气量和肺总量相关性最高，而且不同基因型还会影响疾病进程。慢阻肺患者支气管壁厚度与肺弥散功能具有一定的相关性[19]。

对有无吸烟史的1138名男性慢阻肺患者行CT扫描和肺功能检查，发现基于CT检查的结构性肺病可作为慢阻肺的临床表型，肺气肿、气道壁厚度和气体潴留既互相独立又彼此关联[20]。心外膜脂肪组织(Epicardial adipose tissue，EAT)是预测心血管疾病的一个重要生物标志物。业已证实，慢阻肺患者的心外膜脂肪组织也显著增加，并且心外膜脂肪组织与支气管壁厚度呈正相关[21]。由此可见，CT作为一种非侵入检查方法，可独立于肺功能，对慢阻肺患者进行影像学表型分组，有助于预测患者急性加重，并提供更多的治疗靶点。至于气道病变的诊断，CT不仅可直接测量气道相关参数，还可通过测量空气潴留情况而间接反映气道病变。CT能够客观显示肺组织破坏或气道病变，定量评估肺气肿、气道病变，并判断预后。然而，胸部CT定量分析的扫描方法和参数尚缺乏统一标准，定量评估阈值、评估气道的选择等问题仍存在争议。

气体潴留和通气功能表型

一般认为，气体潴留与小气道病变相关，是慢阻肺的一种重要临床表型。然而，传统CT评估肺实质和气道异常受到一定限制。最近，有学者使用CT图像获取吸气相和呼气相CT影像学，评估由肺气肿所致的低衰减区和气体潴留有关的功能性小气道病变[22]。通过创新性地对吸气相和呼气相CT图像进行处理，并形成基于体素的参数应答图(Parametric responsemaps，PRM)检测方法。其中，以气道病变为主的表型在肺下叶有显著的气体潴留(表明有小气道病变)，而肺气肿区域则不明显。同样，以肺气肿为主的表型，可见显著的肺大疱区域。混合性表型则表现为小气道病变和肺气肿同时存在。与传统CT比较，基于体素的定量CT检测可对某个区域肺气肿和气道病变做定量评估。而且，参数应答图方法所测的肺气肿和小气道病变与肺功能严重程度、生活质量问卷和急性加重频率均密切相关[23]。近年来，PRM成功应用于评估肺移植术后肺功能下降以及诊断造血干细胞移植相关并发症。基于双气相配准的定量CT作为临床常用检查方法，能够对慢阻肺患者进行准确分型，为规范化和个体化诊治慢阻肺提供客观的评价依据。

以氙气增强为基础的双能CT肺通气成像不仅能同时提供全肺的解剖信息，而且能提供全肺和局部的肺通气功能信息。氙气增强双能CT现已应用于临床评估肺功能。呼气相氙气的流出(Wash-out)情况与肺功能呈负相关，特别在肺气肿区域吸气相和呼气相氙气通气有显著动态变化[24]。不同通气方式与CT图像上慢阻肺构成不同密切相关，有助于判断慢阻肺气流受限的病因。肺部影像功能图及其定量已可经四维CT进行检测[25]。虽然通气核磁共振(MRI)和四维CT在肺癌患者检查中取得较好效果，但鉴于辐射剂量较大等实际问题，故尚不适用于慢阻肺患者的追踪随访。其实，近期已经出现了相关的替代检查方法，在无需造影剂的情况下，即可对对多种肺容量进行扫描。譬如，对肺总量和残气量CT扫描标准化，结合先进的图像处理技术，即可获得良好的肺通气功能图并进行相关评估。

肺灌注表型

就慢阻肺患者而言，肺部异常主要归咎于阻塞性支气管炎和肺气肿，由吸入有害颗粒或气体所致[26]。实际上，约有半数吸烟者的炎症过程可自我修复，而另有半数吸烟者因慢性炎症引起气道和肺实质异常。更为重要的是，缺氧性肺血管收缩通常在炎症状态下发生阻塞。为了明确慢性炎症对肺灌注的影响，现应用动态双能CT方法来测量肺动脉血流量和平均灌注时间[27]。

现有证据表明，早期或轻度肺气肿与炎症所致不同的肺灌注有关。而且，慢阻肺患者肺气肿区域血液灌注显著减少[28]。双能CT肺灌注成像可同时进行肺气肿的量化和灌注评估，可用于选择肺减容术适应症患者。应用双能CT肺灌注自动成像，可对慢阻肺患者进行全肺、区域肺灌注及肺气肿的快速评估，据此定制相关的临床治疗方案，决策手术或内镜治疗的具体措施。

血管内皮功能受损是吸烟相关慢阻肺重要表现之一。吸烟所致肺气肿患者的肺动脉血流较健康者显著下降。双能CT肺灌注成像在评价慢阻肺患者肺血管变化方面具有明显优势。采用双能CT灌注血容量(Perfused blood volume，PBV)，研究小叶中央型肺气肿相关的肺动脉血流不均匀性增加情况。结果显示，西地那非能够恢复外周灌注，减少中心肺动脉增宽。然而，西地那非的这种药理作用对非吸烟者则收效甚微。这提示双能CT灌注血容量可作为中央型肺气肿所致血流灌注异常的表型，为临床诊断、治疗和评估提供依据[29]。随着双能CT技术的飞速发展，双能CT通气灌注成像在慢阻肺诊断和评估中具有广阔的应用前景。

呼吸肌表型

肌肉萎缩是由于横纹肌营养障碍、肌肉纤维变细甚至消失等因素所致的肌肉体积缩小，主要病因有神经源性、肌源性、废用性肌萎缩等。肌肉营养障碍除了肌肉组织本身的病理变化以外，还与神经系统密切相关。实际上，肌肉组织使用减少或废用是慢阻肺患者发生肌肉萎缩的重要危险因素之一[30]。临床上，有关慢阻肺患者CT表型的研究多数集中于小气道和肺实质，而对于呼吸肌萎缩的研究则相对较少。研究表明，肋间肌和膈肌横截面积较小的慢阻肺患者，发生急性加重频率骤增[31]。采用CT扫描肋间肌和肋间脂肪，发现肋间肌面积减少和肋间脂肪增多与慢阻肺患者病情严重程度呈正相关。

有趣的是，慢阻肺患者胸大肌横截面积与病情严重程度呈负相关，也就是说胸大肌横截面积越小则气道阻塞程度、生活质量、运动耐力越差，提示胸大肌可能是慢阻肺的一个重要CT表型[32]。与之一致的是，胸大肌面积与慢阻肺患者的严重程度和患病率相关，同时胸大肌面积与慢阻肺患者呼吸困难和生活质量呈负相关，与患者6 min步行距离(6MWD)呈正相关。尽管胸大肌横截面积与慢阻肺患者的住院次数和死亡率是否相关亟待阐明，但胸大肌横截面积较体重指数等指标显然更有优势，是一种简便而快速的检查方法。胸大肌横截面积易于从广泛使用的CT图像中获取，比如肺癌筛查或常规临床检查。胸大肌横截面积能够预测慢阻肺患者骨骼肌质量，甚至对尚未出现气流受限的吸烟高危人群预测死亡率。显然，胸大肌横截面积既可为临床患者做进一步评估，又可减少医疗费用和电离辐射。

另有研究表明，存在呼吸肌以外的骨骼肌与慢阻肺患者肺功能和严重程度相关[33]。尤其，慢阻肺患者大腿中部横截面积与FEV1均是预测患者死亡率的独立危险因素，较体重指数相关性更强。股四头肌无力是终末期慢阻肺患者重要的并发症，并且股四头肌体积既独立于气流受限，又与日常活动能力相关[34]。低氧血症患者的股四头肌面积常见减少，静息状态重度低氧血症是慢阻肺患者重要预后指标之一。肌肉脂肪浸润与慢阻肺患者心脏代谢风险增加有关。评估慢阻肺患者肢体肌肉质量和功能，已被推荐用于日常临床照护。通过CT扫描判断股四头肌的肌肉脂肪浸润情况，有利于判断慢阻肺患者病情和并发症以及评估康复治疗疗效。慢阻肺患者行胸部CT扫描并对竖脊肌进行分析，发现竖脊肌横截面积与体重指数、呼吸困难指数、FEV1占预计值百分比和慢阻肺死亡率密切相关，提示竖脊肌可能亦是慢阻肺的一个重要表型，为评估病情和判断预后提供了有益补充[35]。

结 语

慢阻肺是一种异质性疾病，在临床表现、生理学、影像学以及气道炎症等方面均存在较大差异。肺功能被视为诊断慢阻肺的金标准。但是，过分依据肺功能有时会出现诊断过度或不足的窘境。胸部HRCT可明确反映慢阻肺患者肺气肿的低衰减区，还可定量是否伴有支气管壁增厚。而且，HRCT独立于FEV1，可以定性和定量与病理相关的肺实质和气道病变。今后，可将慢阻肺患者临床表型通过HRCT进行分层，诸如肺气肿、气道病变、气体潴留、肺灌注、呼吸肌等多种CT表型。CT表型为诠释慢阻肺异质性提供了新的视角，也为规范化和个体化治疗慢阻肺提供了新的策略。不同CT表型在慢阻肺诊断、评估、治疗和预后中的临床意义，仍需大样本、多中心、前瞻性临床试验和(或)真实世界研究加以验证[36]。