无症状脑梗死危险因素的研究进展

刘晓东，臧琳，郭婷婷，王玉洁

无症状脑梗死(SBI)是指患者没有明确卒中史，临床上没有与病灶相关的神经功能缺损症状和体征，在头颅CT或MRI检查时发现有与脑血管分布一致的梗死灶。这类梗死灶的直径一般≥3 mm,CT呈低密度，MRI的T2WI和Flair上呈高信号，T1WI上呈低信号[1-3]。所谓“无症状”，原因是梗死病灶较小或病灶位于大脑非功能区，机体可能在症状出现前机体就发生了侧支代偿。虽然患者无自觉症状，但其本质与症状性脑梗死是相同的，均为脑组织的缺血、低氧及坏死[1]。1965年美国哈佛医学院Fisher对114例生前无卒中病史、无卒中相关临床症状的死者进行尸检发现，88例死者脑内至少存在一处梗死灶[4]。随着医学影像学检查技术的进步与发展，人们对SBI的认识进一步深化。Vermeer等[5]进行的鹿特丹研究(Rotterdam Scan Study)，共纳入1 077例60～90岁社区人群，对存在SBI患者平均随访4.2年，观察其卒中发生情况(期间受试者自行服用降压、降脂等药物)。随访过程中有6%的SBI患者发生症状性脑梗死，发生率较无SBI者高5倍。越来越多的证据表明,SBI可以导致认知功能障碍、痴呆，且发生症状性脑梗死的风险增加(OR=4.6，95%CI：3.0～7.2，P<0.0001)[1,6]。由于SBI与症状性脑梗死有着共同的危险因素，并容易发展为症状性脑梗死，因此探讨SBI的危险因素并进相应预防非常重要。本文就SBI的相关研究进展进行综述。

1 SBI的影像学特点

SBI在CT上表现为低密度，MRI的T2WI和Flair上呈高信号，T1WI上呈低信号。SBI多位于皮质下，如基底节区、内囊、侧脑室旁、放射冠、丘脑等部位，尤以基底节区、内囊、放射冠最多见，病灶直径多为3～15 mm，多为微栓子脱落或小动脉脂质透明变性造成；累及皮质的病灶相对少见，直径多>15 mm，多为心房颤动等心源性栓子造成，以非优势半球的额顶区和枕区受累常见[6]。

2 SBI的危险因素

2.1 年龄、性别因素 一项研究发现,超过20%的老年人存在SBI，其中30%～40%的SBI患者超过70岁[7]。Zhu等[2]研究发现，60～64岁的患者SBI发生率仅为8%，而大于80岁发生率高达35%，且随着年龄增长逐渐增加。Fukuda等[8]对日本社区715例行头颅MRI检查的40岁以上人群进行研究，结果提示，年龄、酒精摄入、吸烟与SBI显著相关，其中年龄是其独立危险因素(OR=2．44，95%CI：1.83～3.23)。Li等[9]对298例SBI患者进行回顾性研究发现，与年龄45～60岁的患者相比(OR=1.041，95%CI：0.939～1.154，P=0.446)，年龄>60岁的患者中年龄是SBI的独立危险因素(OR=1.145，95%CI：1.080～1.213，P<0.001)。

性别对SBI的影响研究结果不一致。Yao等[10]对576例正常体检老年人进行了头颅MRI检测发现，100例患者MRI有梗死灶，其中SBI在男性患者中更常见(男性21.1%，女性14.5%；P=0.039)。鹿特丹研究[5]发现，在男女患病率上，SBI的发生率无显著差异。 社区动脉粥样硬化风险研究发现女性患SBI的风险更高。所以，性别与SBI是否具有相关性仍需要进一步临床研究证实。

2.2 高血压病 高血压病是除年龄之外最常见的危险因素。研究发现，高血压可引起脑内小动脉硬化,小动脉管壁的平滑肌细胞增生,内膜出现胶原纤维增生及玻璃样变及脂质沉积,导致管壁逐渐增厚、管腔逐渐狭窄甚至闭塞。这种病变好发于直径<10 μm的穿支动脉[11]。Fan等[12]对400例青年SBI患者进行研究发现，高血压病是发生SBI的危险因素(OR=2.645，95%CI：1.429～4.896,P=0.002)。研究还发现，血压波动与SBI发生有关，血压突然下降使严重狭窄的动脉远端血流明显减少导致的脑低灌注，同时血流动力学变化也会加重微循环障碍导致SBI的发生[13]。

2.3 代谢性因素 微血管病变及血-脑屏障损害导致SBI的发生。Fisher对多例患者尸检结果发现，症状性脑梗死与SBI的区别与血管直径大小有关，SBI主要累及直径为40～200 μm的血管，而症状性梗死则累及200～800 μm的血管。Vemmer等[5]发现，高血脂，高血糖，高同型半胱氨酸等代谢性指标可直接或间接损伤内皮细胞，促进脑微小动脉内-中膜病变，发生病理性动脉壁脂质透明变性，包括动脉中膜肥厚、纤维素样物质沉积在动脉壁，微血管内皮细胞功能失调，引起血管壁弥漫增厚，导致管腔狭窄。研究发现，颅内深穿支动脉易发生玻璃样变性，导致闭塞出现梗死，这一结论也符合SBI常位于基底节区等位置[6]。此外，高血压、糖尿病导致的血-脑屏障损害使血管通透性增加,导致血浆纤维蛋白成分进入管壁,造成管壁增厚、炎症反应及结构破坏[4]。

2.3.1 高脂血症 多项研究发现，高脂血症与SBI密切相关，并发现血脂对SBI的影响与年龄无关。Li等[9]发现年龄>60岁患者中，高脂血症是SBI独立危险因素(OR=1.145，95%CI：1.080～1.213，P<0.001)；多变量分析发现，在45～60岁患者中血脂也是SBI的影响因素(OR=2.606，95%CI：1.133～5.993，P=0.024)。Nam等[14]对3 257例健康中心登记人群的回顾性研究发现，三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇比值(TG/HDL)在男性人群中与SBI相关(OR=1.23，95%CI：1.03～1.48，P=0.021)，而在女性人群中结果无明显差异。

2.3.2 体脂量 体脂量是指人体的脂肪含量。Koh等[15]研究肥胖对SBI影响发现，纳入778例(50～75岁)既往无卒中史的健康人，高体脂组SBI发生率较高(OR=2.23，95%CI：1.34～3.71,P=0.002)。进一步分析发现，女性高体脂与SBI明显相关(OR=3.2，95%CI：1.60～6.40,P=0.001)，而男性高体脂组与SBI无明显相关(OR=1.35，95%CI：0.62～2.94,P=0.45)。校正了各种卒中危险因素后，以上统计学结果没有变化。

2.3.3 高同型半胱氨酸血症 Piao等[16]对高同型半胱氨酸水平与脑小血管病关系荟萃分析发现，与对照组相比，SBI组高同型半胱氨酸水平显著升高(SMD=0.33，95%CI：0.24～0.42)[16]。Fan等[12]也发现高同型半胱氨酸是SBI的危险因素(OR=4.033，95%CI：2.191～7.425,P<0.001)。

2.3.4 糖尿病 Hisamatsu等[17]对462例室上性心律失常的男性患者发生SBI的横断面研究发现，糖尿病患者SBI发生率比无糖尿病患者高(34.6% vs. 17.7%，P<0.01)；同样Fukuda等[8]也发现糖尿病患者SBI发生率更高(14.6% vs. 9.1%，P<0.01)。而鹿特丹研究[5]发现，糖尿病与SBI无关(OR=2.9,95%CI:1.0～8.5)。糖尿病对SBI的影响还需增加样本量进一步研究。

2.3.5 血清碱性磷酸酶(ALP) ALP是一种催化有机焦磷酸水解的酶，是被公认的与骨、肝脏和肥胖相关疾病的生物标志物。研究表明，血清ALP水平增高与动脉粥样硬化的风险有关。Xiangyu等[18]对568例ALP升高(范围：35～135 IU/L)的患者进行研究，根据ALP水平将患者分为三组(≤64 IU/L,65～105 IU/L,≥106 IU/L)进行Logistic多元回归发现，≥106 IU/L组中患者发生的SBI数量显著高于ALP≤64 IU/L组(OR=2.016，95%CI：1.029～3.949,P=0.041)。

2.4 心房颤动 心房颤动为心源性脑梗死最为重要的一个危险因素，其机制可能为附壁血栓的脱落。研究发现，心房颤动与脑深部的SBI无关，而与大脑皮质梗死相关[13]。心房颤动不是无症状脑梗死的病因，但伴有心房颤动的SBI患者继发卒中的风险增加。Senoo等[19]研究亚裔和非亚裔患者心房颤动对SBI影响的荟萃分析发现，对于无卒中史亚裔患者，心房颤动与SBI发生相关(RR=2.24,95%CI:1.26～3.99,P=0.006)；在非亚裔患者中，心房颤动患者SBI的发生率率高于对照组(RR=1.85,95%CI:1.65～2.08,P<0.001); 亚裔与非亚裔患者之间没有显著的种族差异(P=0.53)。

2.5 心脏手术 多项研究发现，冠状动脉造影术后SBI发生率为10.2%～22%。Tokushige等[20]对61例行冠状动脉造影术患者发生脑梗死的危险因素进行了一项研究发现，术后SBI发生率为9.8%。Omran等[21]报告了主动脉瓣置换术后SBI发生率高达22%。Indja等[22]研究心脏手术后发生SBI和局灶性神经缺损的荟萃分析纳入了42项研究，共22 632例患者。该研究发现，冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介入治疗、主动脉瓣植入术、主动脉瓣置换术与SBI发生率密切相关，其中和主动脉瓣置换术相比，主动脉瓣植入术后患者发生SBI的病灶数量显著升高[(2.16±1.62) vs.(4.58±2.09)，P=0.03]。

2.6 颅内外血管动脉粥样硬化 动脉粥样硬化与 SBI进展有显著相关性。它可以成为预测脑梗死的一个重要因素。其机制为动脉粥样硬化斑块的残骸或表面附着的血栓脱落，随血液流至动脉远端,堵塞终末动脉或深穿支动脉,形成脑梗死灶。鹿特丹研究[5]发现，动脉内中膜厚度与SBI发生密切相关(OR=1.31,95%CI:1.01～1.71)。Caughey等[23]针对1 343例黑人和702例白人研究发现，颈总动脉内中膜厚度与黑人的SBI病灶数量相关(RR=1.60,95%CI:1.02～2.51)，而与白人的SBI病灶数量无关(RR=0.85,95%CI:0.35～2.04)。Baradaran等[24]研究斑块对卒中影响的荟萃分析发现，低回声斑块、溃疡斑块与SBI发生相关(OR=2.9,95%CI：1.4～6.0；OR=2.2,95%CI：1.4～3.4)，而钙化斑块与SBI发生呈负相关(OR=0.5,95%CI：0.4～0.7)。Finn等[25]研究动脉粥样硬化与SBI关系的荟萃分析发现，与无颈内动脉狭窄患者相比，颈内动脉狭窄患者SBI的发生率更高(30.4% vs. 17.4%,P<0.01)。Baradaran等[6]纳入103例无症状颅外段颈内动脉狭窄>50%的患者，皮质的SBI发生率狭窄侧较对侧明显升高(33.3% vs. 20.8%，P=0.0067),半球之间SBI发生率没有差别(P=0.019)。

2.7 脑小血管病 Wang等[26]对152例非脑淀粉样变脑出血患者进行研究发现，脑微出血、脑白质高信号与SBI相关；Kuller等[27]也发现脑白质高信号与SBI相关，这表明它们可能是脑小血管病的不同表现，不仅有相似的危险因素，而且都可继发卒中、导致认知功能障碍。

2.8 镰状细胞贫血 多项研究发现，镰状细胞贫血与SBI密切相关。此类患者最早可在6个月大的时候发现SBI，6岁时发病率可达25%，18岁时可达39%，至成年早期，SBI的发病率可达53%。同时研究还发现，镰状细胞贫血合并SBI患者缺血性卒卒中险增加了14倍[28]。Tewari等[29]对镰状细胞贫血合并SBI患者体内蛋白质组分析发现，体内高凝状态(抗纤维蛋白溶酶及纤维蛋白原升高)、炎症(α2-巨球蛋白及补体C1s、C3升高)，载脂蛋白β100升高与SBI有关。此外，肌动蛋白及视黄醇结合蛋白也与SBI有关。

2.9 其他因素 研究发现，生育史与SBI有关。Yao等[10]发现，校正了年龄、糖尿病、高血压、高脂血症后，大于5次生育史的女性SBI发生率更低(OR=0.243，95%CI:0.091～0.645)，提示生育可能降低SBI发病率，但机制不明。此外，研究发现颅内动脉瘤夹闭术后SBI发病率增高[30]。Orlicky等[31]研究全身麻醉或者局部麻醉下行动脉内膜剥脱术患者SBI的发病率发现，全身麻醉的患者SBI的发病率显著升高。

综上所述，年龄、高血压病、代谢性因素、动脉粥样硬化、心房颤动、镰状细胞贫血、心脏手术及颅脑手术等可使SBI发生增加。而目前尚缺乏SBI患者症状性脑梗死预防的随机对照试验，根据目前SBI专家共识及缺血性脑卒中二级预防指南，确诊SBI后，应积极筛查脑血管病危险因素，对于血管高危因素的SBI患者，积极干预这些危险因素(血压、血糖、血脂、心房颤动等)，给予个体化预防处理，如阿司匹林等抗血小板药物，他汀类以及抗凝药物治疗；单一SBI患者不伴有任何血管危险因素，不建议使用阿司匹林等抗血小板药物治疗[32]。通过以上治疗可能降低SBI发生率，从而减少与之相关的认知功能障碍和症状性卒中的发生。另外，提高对年龄和性别等不可控制因素与SBI关系的认识对患者的精准评估有帮助。