色氨酸代谢对卒中后抑郁影响的研究

吴月容,谷有全,秦红岩

卒中后抑郁(PSD)是一种卒中后非常常见的并发症，其临床症状包括负罪感、自尊心、食物摄入减少、睡眠障碍和疲劳等。流行病学资料显示，PSD在卒中后5年内的综合发生率为31%，在卒中后急性期(<1个月)、中期(1～6个月)和恢复期(>6个月)的发生率分别为33%、33%和34%[1]。中国每年有160万到200万新的卒中患者，PSD与脑卒中后死亡率的增加密切相关[2]。研究显示，PSD患者的功能损害比无抑郁的患者更严重，行为和功能状态评分也较低，且抑郁症的严重程度与卒中幸存者健康相关的生活质量和功能恢复密切相关[3]。PSD患者在康复过程中表现出消极情绪，在功能恢复治疗中效果较差[4]。然而，目前PSD的发病机制尚不清楚，治疗效果不理想，严重影响患者的预后。PSD已成为脑卒中康复的一个重要因素。色氨酸不同代谢途径均是通过酶来调节的，而吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是色氨酸分解为犬尿氨酸的一个限速酶，卒中后的炎症反应引起IDO及其他色氨酸代谢途径中的代谢酶的异常，进而导致色氨酸及其代谢产物含量的异常，从而使神经元功能障碍，进而与PSD发生发展有着密切联系。因此，了解调节色氨酸代谢过程中酶表达和活性及其各种代谢产物对PSD发病机制的影响很重要。

1 色氨酸分解代谢简述

色氨酸主要有两条代谢途径，一是通过色氨酸羟化酶(TPH)催化生成5-羟色胺(5-HT)；另一条是大多数哺乳动物细胞中色氨酸代谢的主要途径，即犬尿氨酸途径(KP)。KP在生理条件下得到良好控制，但作为活化免疫应答的一部分而改变。KP失调与多种疾病有关，包括神经退行性疾病(如亨廷顿病、Alzheimer’s病和帕金森病)[5]，多发性硬化[6]、抑郁症[7]、精神分裂症[8]、糖尿病[9]、癌症[10]和炎症性肠病[11]。KP第一个分解代谢步骤主要由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)控制，代谢为犬尿氨酸(KYN)，通常，TDO介导基础KP，而IDO可能在疾病条件下控制KP[11]。IDO具有两种异构体IDO1和IDO2[12]。IDO1在正常条件下以低水平广泛表达，是导致色氨酸降解的主要同工酶[13]。IDO1是可诱导的，而IDO2似乎是基础表达的[14]。IDO2主要在小鼠肝脏和肾脏以及人类肝脏，脾脏，胎盘，肾脏和大脑中表达[15]。在第一步之后，KP具有两个主要分支，经常被称为KP的“神经毒性”和“神经保护”两个分支，神经毒性分支由犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)和犬尿氨酸酶(KYNU)介导，并且负责生成3-羟犬尿氨酸(3-HK)、3-羟邻氨苯甲酸(3-HAA)和喹啉酸(QA)；另一个神经保护分支由犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)控制，产生犬尿酸(KA)。该途径的两个分支之间的相对平衡，即犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)和KAT调节QA：KA的平衡，可能在抑郁症及神经退行性疾病疾病的发展中起重要作用[16]。

2 卒中后的炎症反应

脑卒中后，脑血流供应的中断导致脑内细胞营养缺乏，继而细胞坏死、凋亡，这将激活局部炎症反应。濒死的细胞会释放ATP危险信号，ATP含量急剧增加，激活小胶质细胞上的P2X7受体，引起前炎症因子释放，多种炎症细胞因子引发炎症级联反应, 可导致多种不同的病理生理过程，包括：脑内能量代谢失调、酸中毒、神经兴奋性中毒、细胞稳态失衡、血-脑屏障被破坏等，最终结局是经由坏死或凋亡的形式导致神经细胞死亡。另外，脑缺血再灌注后，将会产生活化氧自由基以及使血-脑屏障被破坏[17]，这样各种炎症细胞因子就会影响大脑色氨酸代谢通路，导致色氨酸代谢中的酶及各种代谢产物的量发生变化，进而导致PSD的发生。

3 炎症细胞因子对调节色氨酸代谢的调节

3.1 炎症细胞因子对IDO的调节 有研究显示，炎症细胞因子通过调节色氨酸代谢途径中的犬尿氨酸代谢通路对PSD的产生发挥着重要作用[18]。IDO是犬尿氨酸途径中第一个限速，色氨酸降解和炎症诱导酶，并且在炎症相关抑郁症中引起了很多关注。已经证明了IDO主要由大脑中的神经胶质细胞产生，由促炎细胞因子驱动[19]。IDO由促炎细胞因子诱导，但主要由IFN-γ[20]和TNF-α[21]诱导。这已经在临床抑郁症患者以及表现出抑郁样行为的实验动物中得到了证实[22]。促炎细胞因子在炎症状态下上调了IDO的表达，从而激活了犬尿氨酸的另一种代谢途径。在这种情况下，KYN更有可能被代谢为QA，是致焦虑和抑制性的，这是一种神经毒性代谢物[23]。此外，以前的研究已经证明，IDO的激活和高QA表达是在抑郁症的动物模型中发现的，而IDO抑制剂的治疗可以阻止啮齿类动物炎症性抑郁样行为的发展[24-25]。最近的一项研究表明，在炎症相关抑郁症的小鼠模型中，IDO活化随后增加了犬尿氨酸的产生和犬尿氨酸/色氨酸(K/T)比率，并会诱导前额皮质(PFC)和海马(HC)中脑源性神经营养因子(BNDF)的表达下调，这将导致神经系统疾病相关的行为障碍。前额皮质和海马这两个脑区是大脑皮质-海马回路的重要组成部分，主要功能与陈述性记忆有关[26]。BDNF是一种重要的神经营养因子，对脑功能有多种作用，包括神经保护、血管重塑、神经发生和神经元存活,在情绪稳定方面具有重要作用，在临床和实验研究中与抑郁症的发展密切相关，是评价抑郁症严重程度的重要指标[27]。研究显示，K/T比值的变化分别与蒙哥马利 -奥斯伯格抑郁量表(MADRS)、贝克抑郁量表(BDI)和汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)的抑郁和焦虑症状相关[28]。有动物研究证实，IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)对IDO活化的抑制，减弱了大脑和外周的K/T增加以及降低强迫游泳实验(FST)的不动性，表明犬尿氨酸的产生增加导致抑郁样表型的原因之一[29]。

3.2 IDO激活对5-HT能系统的影响 大脑神经递质，去甲肾上腺素(NE)、5-HT和多巴胺(DA)是生物胺，其在神经细胞或神经元与效应细胞之间传递信息，整合人体功能的整体协调。 如果这些神经递质缺失，神经系统的正常功能会受到影响，导致抑郁[30]。 在抑郁症的发病机制中，这三种单胺类神经递质的功能和含量可能在不同程度上改变并影响情绪的调节。在PSD大鼠的额叶皮质和海马中观察到5-HT、NE和DA水平显着降低。这些结果可能与卒中后涉及5-HT和NE的途径的直接破坏有关。神经细胞体位于脑干中，这些神经细胞体的轴突通过丘脑和基底神经节到达额叶皮质和海马，这在情绪和情绪调节中起重要作用。当涉及5-HT和NE的这些途径被病变侵入时，5-HT和NE的水平降低导致了PSD的发生[31]。

早期临床研究报道，IDO活化耗尽5-HT合成的色氨酸生物利用度的假设，色氨酸降解导致5-HT能系统缺乏，可能是诱导认知障碍和情绪改变的重要神经生物学机制[32]。研究显示，IDO的激活改变了从5-HT合成到KYN形成的代谢，导致了5-HT系统的不平衡[33]。这种犬尿氨酸通路的紊乱被认为是炎症相关的抑郁和焦虑行为的基础，色氨酸生物利用度的降低可能影响5-HT能神经传递，并可能在诱导抑郁症状中起协同作用。

5-HT和KYN是通过调节代谢酶(包括IDO)而产生的两种主要代谢产物。5-HT是一种神经递质，被认为能产生平静、放松和满足的感觉。根据抑郁和焦虑的单胺类假说，如果5-HT的数量由于某种原因而减少、耗尽或功能失调，如尝试浓度降低的情况下，这些紊乱就会发生。最近，在抑郁症和焦虑动物模型中观察到低尝试水平和异常的IDO表达[34]。此外，IDO激活与5-HT含量降低和KYN含量增加有关KYN的新陈代谢在大脑中被划分为物理部分。正常情况下，KYN主要代谢为KA，而不是3-HK。在炎症状态下，KYN更有可能被代谢到3-HK，从而可能形成多种神经毒性代谢物[35]。

3.3 炎症细胞因子对KAT的调节 KAT催化KYN永久转化为KA，迄今已鉴定出四种KAT同工酶(KAT-Ⅰ至-Ⅳ)，但KAT-Ⅱ是主要参与脑KA合成[36]。KAT存在于哺乳动物的大脑中，在不同类型的CNS疾病中起着关键作用。研究[37]发现，KA对人类CNS中的几个目标(多个靶点)具有独特的作用，并且它涉及许多心理方面的问题，例如神经退行性疾病，以及认知障碍疾病。在精神分裂症患者的CSF的脑样本中，KA水平显著升高，因此，这种升高与人脑中的KAT活性有着必然的联系。抑制KAT同工酶是降低人脑KA水平的直接策略[38]。在成年大鼠，口服新的KATⅡ抑制剂BFF-816可导致纹状体、海马和前额叶皮质细胞外KYNA水平的短暂下降。这些作用与纹状体胞外多巴胺水平的升高以及海马和内侧前额叶皮质细胞外谷氨酸水平的增加有关[39]。

3.4 炎症细胞因子对KMO的影响 除IDO外，促炎细胞因子对其他犬尿氨酸酶的调节尚未得到广泛研究。然而，有研究表明，与IDO相似，该途径的KMO分支内的酶也可能被促炎刺激物诱导。Molteni等[40]在对大鼠全身性注射脂多糖诱导炎症后，大鼠脑中KMO表达增加。在一项研究中，研究了IFN-γ处理对永生化小鼠巨噬细胞(MT2)和小胶质细胞(N11)细胞的影响，在两种细胞中都诱导了KMO，KYNU仅在MT2巨噬细胞中诱导。有研究显示，在人海马祖细胞中经过IL-1β处理可上调KMO和KYNU的转录物水平[41]。

综上所述，临床和临床前数据均支持卒中后炎症反应、色氨酸代谢和抑郁症状之间的联系。诱导IDO、KMO和KAT的促炎细胞因子导致色氨酸和/或犬尿氨酸的正常生理代谢的破坏似乎在导致某些形式的抑郁症的一系列事件中起重要作用。在动物模型中进行测试时，阻断这种诱导有利于逆转或预防抑郁表型的发展。通过模拟PSD的动物模型来模拟体内PSD的病理和生理过程，对于彻底阐明PSD的发生、发展和特征以及探索该疾病的新治疗方法是重要的。郁症的发生显著阻碍了卒中患者肢体功能的康复，确定PSD的发病机制对于未来的研究是很重要的，因为它可能导致一种特定的治疗干预措施，使患者尽快摆脱抑郁情绪，促进康复。