慢性乙型肝炎相关复发性Guillain-Barré综合征2例报告

刘晓艳，陈卓，武国良，王诗，彭涛

作者单位：450052郑州大学第一附属医院神经内科

Guillain-Barré综合征(GBS)是一种自身免疫介导的周围神经病，通常为自限性，单相病程。复发性GBS(RGBS)临床少见，关于慢性乙型肝炎感染过程中GBS的发生发展，研究报道较少。现报告2例慢性乙型肝炎相关RGBS。

1 病例

1.1 例1 患者，女，30岁。以“四肢麻木20 d，加重1 d”于2018年12月17号入院。患者20 d前受凉后出现头痛、发热，继而出现四肢麻木无力，伴言语不清、饮水呛咳、吞咽困难，1 d前四肢麻木加重，感胸闷、呼吸困难，急至我院就诊，以“四肢麻木待查”收入院。既往慢性乙型肝炎病史(首次入院未提供病史，后经检查结果证实)，个人史及家族史无特殊。查体：神志清，精神差，言语不清。双侧额纹消失，双侧眼裂等宽，闭目无力，双眼露白，双侧鼻唇沟对称变浅，鼓腮无力。双侧软腭上抬无力，咽反射消失，有饮水呛咳、吞咽困难。四肢肌张力减低，肌力Ⅳ级，四肢腱反射减弱，双侧病理征阴性。实验室检查： 谷氨酸转氨酶(ALT)61.8 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)52.6 U/L，钠121 mmol/L，钾3.4 mmol/L，血沉71 mm/h，血尿常规、甲功、结缔组织全套、叶酸及维生素B12无异常。入院第2 d行腰椎穿刺检查，测CSF压力正常，白细胞计数5×106/L，蛋白定量为3.50 g/L,糖、氯正常，寡克隆区带阴性。CSF肿瘤、副肿瘤抗体阴性。神经电生理检查：双侧正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经运动传导波幅低平，波形离散，末端潜伏时延长，速度减慢，头颅MRI未见异常。临床诊断为GBS，予以静脉注射免疫球蛋白0.40 g/(kg·d)，连续5 d，同时给予护肝、营养神经、纠正电解质紊乱等对症支持治疗。后症状缓解，转入康复科进一步治疗，共住院32 d。出院后1个月随访，患者四肢麻木无力改善，恢复正常生活。4个月后，患者因症状复发再次入院，表现为四肢麻木、颅神经受累，未累及呼吸肌，入院检查：ALT 69 U/L，AST 48.8 U/L，HBV-DNA：5.84×104IU/ml(<5.0×102IU/ml)，给予丙种球蛋白冲击3 d,症状改善明显，出院口服恩替卡韦抗病毒治疗，随访至2019年9月未复发。

1.2 例2 患者，男，51岁。以“四肢麻木15 d，加重2 d”于2017年8月13号入院。患者无明显诱因出现四肢末端麻木，伴走路不稳，四肢乏力，于当地医院诊治，效果不佳，转入我院。此次入院发现乙肝“小三阳”，个人史、家族史无特殊。查体：神志清，精神可，言语流利，颅神经(-)。四肢末梢对称性浅感觉减退，四肢肌张力减低，肌力Ⅴ-级，四肢腱反射未引出，双侧病理征阴性。实验室检查：HBsAg定量219.100 IU/mL(0～0.05 IU/mL), ALT 139 U/L,AST 69 U/L。血尿常规、甲功、结缔组织全套、叶酸及维生素B12无异常。入院第2 d行腰椎穿刺CSF压力正常，白细胞计数2×106/L，蛋白定量为0.38 g/L，糖、氯正常。寡克隆区带阴性。神经电生理检查：四肢被检神经周围运功及末梢感觉传导功能异常，排除其他疾病，诊断考虑GBS。患者因家庭经济原因，拒绝使用丙种球蛋白治疗，遂给予甲泼尼龙1 000 mg静滴，逐渐递减至80 mg，住院16 d，好转出院。1年后，患者症状复发，入院检查：HBsAg定量577.499 IU/mL，HBV-DNA：1.74×105IU/mL，ALT 229 U/L，AST 95 U/L，CSF细胞数正常，蛋白阴性，仍给予糖皮质激素冲击，同时给予恩替卡韦抗病毒治疗，患者症状缓解，随访至2019年9月未复发。

2 讨论RGBS临床少见，发生间隔从4个月到10年不等，1%～6%的GBS患者经历复发性发作[1-2]。GBS发生在急性乙型肝炎的潜伏期或黄疸期已有报道[3-4]，而慢性乙型肝炎急性加重致RGBS的研究较少，机制不明。有研究[5]认为GBS是乙型肝炎罕见的肝外表现，发病机制可能与肝外病毒蛋白的异常免疫反应有关。在与乙型肝炎相关的GBS病例中,患者的神经内膜中发现了可能是由乙肝病毒组成的免疫复合物电子致密沉积，免疫荧光显示神经内膜和神经内膜小血管HBsAg阳性，在CSF中也检测到HBV DNA，对此可能的解释是乙肝病毒能够通过血-脑屏障渗透。然而，目前仍不确定CNS症状是由病毒本身引起、免疫介导的攻击引起，还是由髓鞘血管组织相关损伤引起[6]。本研究2例患者既往慢性乙型肝炎病史，首次入院未予重视及抗病毒治疗，GBS复发时，肝功能明显异常，HBV-DNA病毒复制活跃，处于肝炎活动期，而两次明显分离的GBS发作与肝炎活跃期是同步的。有研究指出，GBS的加重与慢性HBV肝炎之间存在很强的时间联系，一旦HBV感染转为不活跃，则不会出现进一步的神经系统复发，这可能是一种因果关系[7]。

例1患者首次临床症状较重，表现为四肢瘫痪，多发颅神经受累，呼吸肌受累，4个月后症状复发，主要表现为四肢感觉障碍，未累及呼吸肌，例2患者两次发作临床症状相似。而肝功能检查提示例2患者肝酶指标及病毒复制较例1严重，由此推测，慢性乙型肝炎急性加重程度与GBS的临床严重程度可能无相关性。一项研究表明，反复发作的GBS患者在每一次发作中表现出相似的症状和体征，尽管之前感染的触发因素不同，这可能表明遗传和免疫宿主因素在一定程度上决定了临床表型，而与之前的感染无关[1]。电生理检查和CSF分析有助于诊断GBS，但CSF正常不能成为GBS的排除标准。例2患者两次发作，CSF均无蛋白-细胞分离现象，有报道认为，发病1周后检测的正常CSF总蛋白水平可出现在GBS的初始和复发期，但机制尚不完全清楚[8]。

RGBS需要与治疗相关波动性GBS(TRF-GBS)、CIDP急性发作(A-CIDP)相鉴别。TRF-GBS为在初始治疗临床改善或病情稳定后2个月内临床症状波动或进展。CIDP表现为慢性病程，缓慢进展及反复波动，急性发作的典型表现为发病后8周，出现3次或3次以上临床症状波动或病情恶化[9-10]。RGBS起病与复发之间时间间隔至少2个月,若期间症状未完全恢复则两次发作期间至少间隔4个月,长则可达10年[1,11]。Mossberg等[12]报道了15例RGBS患者,复发时间最长达23年，在40多年的随访期间，没有迹象表明复发的倾向减弱。本文例1患者复发距首次发作4个月，例2患者复发距首次发作历时1年，给予免疫治疗后仍能完全缓解。由于随访时间短，可能会存在继续复发的可能性。

本研究提示RGBS的发生发展与肝炎病毒介导的免疫反应具有一定相关性，进一步扩大了与肝炎相关的脱髓鞘性周围神经病谱。今后需要对RGBS进行大样本临床研究，以评估GBS患者复发的可能，改善患者预后。