脑深部电刺激术对帕金森病中轴症状影响的研究进展

李海涛，于洋，王玥，程元元，杨贺超，梁思泉*

原发性帕金森病（parkinson′s disease，PD）是继阿尔兹海默病（alzheimer′s disease，AD）之后第二大神经系统退行性病变，全球约有680万人患有此病［1］。PD的病理改变主要是黑质纹状体的多巴胺能神经元变性失活引起的多巴胺分泌不足；自1987年Dr.Alim⁃Louis Benabid第一次尝试应用DBS治疗帕金森病以来，DBS逐步发展为中晚期PD患者首选的治疗方式。DBS通过持续的电脉冲刺激调节神经环路中相关核团的活性，从而改善运动迟缓、震颤、肌强直等运动症状。与传统的毁损术相比，DBS具有微创、可控、开关可逆、副作用可逆等特点［2］；与药物治疗相比，DBS的治疗效果稳定持续，避免了药物浓度改变引起的症状波动，延长PD患者的生存时间［3，4，5］。DBS可以明确地改善PD患者肢体远端的症状，但是对中轴症状（主要包括姿势不稳、平衡障碍和步态紊乱）的治疗效果仍存在争议。中轴症状会导致PD患者运动能力的下降、自理能力的缺失、反复的跌倒，严重影响患者的生活质量，甚至是生命安全［6］。因此，本文就近年来DBS对中轴症状治疗的研究现状进行总结，以期对临床工作有一定的参考作用。

目前DBS治疗PD的主要靶点包括丘脑底核（Subthalamic Neuclues，STN）、苍白球内侧部（Glo⁃bus Pallidus internus，GPi）、脚桥核（Pedunculopon⁃tine Nucleus，PPN）、黑质网状部（Substantia Nigra reticular part，SNr）、未定带（Zone Incerta，ZI）、丘脑腹侧中间核（Ventral intermediate thalamic nucleus，Vim）等，其中以STN、GPi应用为主。STN⁃DBS有利于术后减药，多于开机后半年时间内患者症状可稳定改善，然而对于有明显精神、认知功能障碍的患者不适用；GPi可以安全地应用于这类患者，但无明显的术后减药效果，且术后需要调控的起效时间相对较慢；在改善帕金森病患者的症状方面STN⁃DBS和GPi⁃DBS二者没有明显的优劣。本文将从治疗靶点的角度分别对DBS治疗中轴症状的研究进展进行阐述。

1 STN

STN⁃DBS通过调整STN神经核团活性从而激活多巴胺能系统以改善患者的症状，尤其是药物关期时的症状；有报道显示STN⁃DBS对残存的多巴胺能神经元细胞的具有保护作用［7］，而这种作用对减缓PD中轴症状具有重要意义。

STN⁃DBS对PD患者不同的中轴症状的作用效果是有所不同的。目前研究显示STN⁃DBS对步态的改善比较肯定。Carine Karachiet al。发现STN⁃DBS术后FOG可以得到改善，改善的程度跟术前药物关期的病情严重程度、术前多巴胺药物的用量和术后运动波动的严重程度呈正相关，而跌倒与术后的认知表现相关［8］。且STN⁃DBS对药物关期的FOG有长期的效果，而对药物开期的FOG大约有2年的短期效果［9］。目前相关报道尚没有与术后症状加重有关的特异定位，这也提示我们STN⁃DBS本身并不会加重FOG和跌倒［8］。STN⁃DBS电极的位置、频率等参数均会影响其对症状的改善。DBS电极位于STN中央（感觉运动区和联合区的结合部）时改善步态症状的效果最明显，因为电极可以同时刺激两个区域改善感觉、运动及相关信息的处理。除此之外，刺激的频率也会影响步态，研究显示STN⁃DBS术后4年或者更长时间的PD患者的步态表现对频率的变化仍敏感，79%的患者能最终找到一个最优步态的刺激频率［10］。

STN⁃DBS在PD的姿势异常方面也具有一定的改善作用，具体的作用机制目前尚不清楚，比较公认的假设是刺激影响了神经环路并且抑制了神经递质或者激素的产生和释放［11］。对出现姿势前倾早期的患者，DBS可以明显改善症状。一项包括了14个PD患者的研究显示，42.9%的患者在DBS术后在矢状面的弯曲至少获得了50%的改善［12］。另一项系统评价研究显示DBS治疗的PD相关的姿势前倾发现68%的患者得到了明显的改善［13］。然而随着时间的延长，长时间的异常姿势可以引起躯干核心肌群的脂肪变性及肌肉纤维化，DBS的效果也逐渐变差。有研究显示姿势前倾的持续时间与STN DBS的效果呈相反的关系。特别是当出现姿势前倾2年内接受STN⁃DBS手术的患者与更长病程接受手术的患者相比，在矢状面的弯曲角度上有更高的机会获得至少15度的改善［14］。

STN对平衡也有改善作用，研究显示STN⁃DBS可以通过改善自动姿势反应（automatic postural response，APR），预期姿势调整（antipatory posture adjustment，APA）改善静态和动态平衡［15］。STN⁃DBS可以改善在感觉剥夺和感觉输入不一致的情况下的平衡功能，说明STN⁃DBS可以改善PD患者的感觉传入和整合的过程的［16］。同时，它还可以通过减轻STN对PPN活性的异常抑制或者代偿PPN的神经元损失来实现对中轴症状的改善。

2 GPi

GPi也是临床中DBS的常用靶点之一。它对PD患者的运动症状，尤其是改善PD患者关期的日常生活活动能力有明确持久的效果［17］。在姿势异常的治疗效果研究显示，GPi⁃DBS对比萨综合征有明确的疗效。有学者对一例有比萨综合征的患者双侧GPi⁃DBS术后进行了4年的随访，患者的躯干侧倾角度从45度改善到25度，背部的疼痛也得到了明显的缓解［18］。也有学者分析了31篇论著的STN及GPi术后的不良反应发现，言语功能障碍STN的发生率要高一些（29%vs19.6%），而发生吞咽困难的概率要比GPi低（8.6%vs10.1%），在步态障碍上两者在随机对照实验的亚项分析上结果相似（38.3%vs 37.3%）［19］。STN和GPi都能在短期内改善患者的中轴症状，STN效果会持续下降，甚至在2年内症状较术前加重，而GPi的效果相对稳定，其原因可能是GPi⁃DBS术后患者的药物剂量不变，而STN⁃DBS术后患者的药物剂量较术前平均减少约50%［20］。另外一个多中心随机对照试验，有128名患者（GPi65名、STN 63名）纳入对照，发现患者无论是学术医疗中心线性残疾量表（ALDS）评分的改变，还是认知、情绪等方面，没有明显的区别，但是患者药物关期中轴症状的改善上STN较GPi有明显的提高［21］。而更多研究显示 GPi⁃DBS和STN⁃DBS在帕金森症状的改善方面没有明显的区别，在中轴相关的不良反应方面（如跌倒、步态障碍、平衡障碍、冻结步态等）也没有明显的区别［22，23］。尽管如此，很少的研有比较高的证据级别，所以无法得出确切的结论。

3 PPN

PPN由位于中脑和桥脑背盖部的以胆碱能神经元为主的细胞为主组成，它接受来自基底节传出中心的抑制及兴奋纤维，投射到纹状体、丘脑、脊髓和脑干［24］。PPN是与协调运动相关的重要中继中心。2005年PPN⁃DBS首次报道用于中轴症状明显而药物治疗效果不佳的患者［25，26］，报道指出双侧PPN电极的低频刺激（10～25 Hz）可以明显改善PD患者的中轴症状而没有观察到明显的副作用。自2005年至今PPN⁃DBS相关的报道大约不到100例［27］。最近的灵长类工作显示苍白球⁃PPN通路控制中轴姿势，而SNr⁃楔形核通路跟运动更相关［28］。尽管如此，目前PPN区的最优靶点是PPN本身还是PPN联合楔形核或者楔下核仍不清楚。PPN⁃DBS的最大局限在于尽管它可以改善中轴症状，但是对其他运动症状，如震颤、运动迟缓、僵直没有明显效果，而且与STN⁃DBS比较，它也没有减少多巴胺用药的效果。此外，它的起效时间比较慢，大约需要数天或者数周才能看出效果，这使得对它参数的调控更加复杂和费时、费力。基于PPN靶点的特性，近年来，越来越多的研究尝试通过应用PPN低频刺激联合STN⁃DBS治疗PD，在改善患者主要运动症状的同时提高PD患者对平衡及步态的控制，改善冻结步态并预防跌倒［29，30］，这种方法尤其适用于已经行STN⁃DBS或GPi⁃DBS，然而中轴治疗效果欠佳的患者［31］。此外，在改善PD患者比萨征方面也有关于PPN⁃DBS的报道，作者认为是PPN⁃DBS纠正了多巴胺和乙酰胆碱的失衡从而起到了改善姿势异常的作用［32］；总而言之，关于PPN⁃DBS在治疗PD方面的应用，不同的研究中心在病人的选择、治疗方式的选择及PPN的靶点方法都不尽相同。未来的工作还需要进一步明确PPN⁃DBS在改善PD患者中轴症状中的作用，尤其是在改善冻结步态和摔倒方面，但是目前在确定效果预测和最优的临床方法学上需进一步研究，然而它仍不失为一个在未来很有希望的靶点。

4 SNr、ZI、VIM

SNr是基底节的主要输出核团之一，它将纤维投射到脑干和丘脑。SNr到桥脑背盖部的的投射与姿势控制有关。因此，SNr是改善中轴症状上是可选靶点之一，目前主要跟其他靶点联合应用。有研究显示SNr低频刺激联合STN高频刺激和STN高频刺激随访3年以上比单独应用SNr刺激在改善帕金森相关步态障碍方面取得更好的结果［33］。

ZI是丘脑网状核位于丘脑和豆状束之间的延伸。它可分成4个主要部分，每一部分都有各自的功能。嘴部ZI主要是影响内脏功能，背侧ZI与觉醒有关，腹侧ZI与注意力有关，而尾侧ZI则与运动功能有关，并接受来自基底节核团、网状结构和皮层区域的传入纤维。同时发出纤维到基底节传出核、丘脑的中央核、束旁核、腹外侧核，中脑运动区和皮层。尤其是尾侧ZI位于STN后外侧运动区的后内侧，是DBS的靶点之一，双侧ZI联合PPN可以明显地改善开期的中轴症状［34］。除此之外，刺激ZI在改善运动症状的同时降低了焦虑和抑郁的可能，更适用于那些有焦虑抑郁倾向的PD患者［35］。

VIM作为早期毁损术治疗震颤的靶点，在DBS手术中也被得以应用，可以明显改善帕金森病人的震颤症状并且效果持久，但是对于中轴症状尚没有明确的疗效，甚至双侧的或者高电压刺激会加重中轴症状，特别是姿势障碍。Vim在术前的核磁显像中不可视，目前一般只有在STN⁃DBS或GPi⁃DBS对震颤控制效果不好时才考虑作为选择靶点。总而言之，SNr、ZI、Vim这些核团在临床应用相对较少，需要进一步的深入的研究。

影响DBS术后对中轴症状治疗效果除了靶点的不同，还有很多其他因素，例如术前病人的选择、电极植入靶点的精准性、电刺激对电极周围其他亚结构的影响、术后的程控管理、多巴胺能药物的减量、疾病本身的进展、年龄相关的脑改变等等［36，37，38］。与中轴症状本身的复杂性也有密不可分的关系，即使表现相似，其内在的核团通路异常可能不一致，DBS可以改变影响中轴症状的某些因素，而对另一些效果不佳。因此，当患者出现中轴症状时，通过单纯增加药物的用量或提高DBS刺激的参数往往并不能改善患者的整体状况，甚至会引起异动及肌张力障碍。研究发现对于大部分的病人来说，高频刺激对震颤效果比较好，而低频刺激能对除吞咽困难之外的中轴症状有明确的改善［39］。但是随着时间的进展，这种收益会逐渐下降，这在临床对PD患者的程控中要考虑到［40，41］。类似的不同脉宽对DBS治疗效果也有影响，治疗窗在脉宽30μs［3.8±1.6］mA时要明显比脉宽60μs［1.7±1.1］mA大，而且步行速度和言语功能也有改善［42］。对于难治性的中轴症状，还可以通过联合刺激来改善。总之，临床工作中对中轴症状的处理要综合考虑各方面因素，采取合适的策略，争取取得最好的治疗效果。

脑深部电刺激术明显地改善了患者运动症状，给PD患者带来了第二蜜月期，显著地提高了PD患者生活质量。尽管如此，其对中轴症状的治疗效果仍存在争议，不同研究结果差异较大。其原因在于PD患者中轴症状的复杂性和多因素性，以及缺乏客观的工具和方法对患者中轴症状评估，此外不同研究中筛选患者缺乏一致性，也会影响对DBS改善患者中轴症状作用的研究。在后续的研究中，如何客观地评估患者中轴症状，如何对PD患者进行分型，以及如何更有效的利用多学科协作模式提高对患者的管理是以后需要进一步探讨的。