埃克替尼联合化疗治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的临床效果

杨双宁，李 楠，王丽萍，张 毅

郑州大学第一附属医院肿瘤中心 郑州 450052

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上；有手术条件的非小细胞肺癌患者仍首选手术治疗，但大多数非小细胞肺癌患者在确诊时已发展至中晚期，约70%的患者失去手术机会[1]，临床多采取化疗、放疗、靶向治疗等，但效果有限，故晚期非小细胞肺癌的治疗一直是临床研究的重点和难点。以铂类为基础的一线治疗方案有效率仅20%～30%，中位生存期仅10～12个月[2]。埃克替尼是一种高效的特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，具有强效的抗肿瘤效果[3]。研究[4]发现10%～15%的非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，适合用EGFR-TKI靶向治疗。本研究观察了晚期非小细胞肺癌患者行化疗联合埃克替尼小分子靶向治疗的效果，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2015年1月至2018年12月郑州大学第一附属医院收治的晚期非小细胞肺癌患者。纳入标准：①经病理学诊断为肺腺癌。②按国际抗癌联盟(UICC)颁布的第8版肺癌TNM分期确定为ⅢB～Ⅳ期。③初治患者。④存在EGFR基因突变(19或21外显子突变)。⑤健康状况评分(KPS)≥60分，预期生存期>3个月。⑥年龄18～70岁。排除标准：①有严重过敏史或对研究药物任一成分过敏。②严重肝肾功能不全。③有严重心肺疾病，或治疗前6个月内患心肌梗死、心绞痛，或既往患有间质性肺炎。④继发性肺癌。⑤有活动性脑转移。⑥依从性差。最终有80例纳入本研究，其中男33例，女47例，年龄38～70岁。患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法80例患者根据治疗方法分为2组。埃克替尼组采用埃克替尼小分子靶向治疗(盐酸埃克替尼片，125 mg，贝达药业股份有限公司)，每次125 mg，3次/d，口服给药，若患者对药物无法耐受则停止给药。联合治疗组采用埃克替尼靶向治疗联合化疗。化疗方案：于各个周期的第1天行培美曲塞二钠静脉滴注，剂量为500 mg/m2。于第2、3、4天给予顺铂静脉滴注，剂量为30 mg/m2；或卡铂于第1天静脉滴注，剂量为AUC=5；或奈达铂80～100 mg/m2，第2天静脉滴注。21 d为1个周期，连续治疗4～6个周期。

1.3疗效评价患者接受治疗前，行胸部、腹部增强CT，腹部B超(包括肾上腺)，脑MRI和骨扫描或PET-CT确定是否存在相应部位的转移，以明确临床分期。

化疗4个周期或口服靶向药物12周后行影像学及相关检查，依据实体瘤RECIST 1.1标准[5]评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)和疾病稳定(SD)。总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

观察并记录两组患者皮疹、腹泻、恶心、呕吐、白细胞减少及血小板降低、食欲减弱等不良反应的发生情况。

1.4随访化疗结束后2 a内每3个月随访一次，以后每半年随访一次。观察两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)，即自确诊至肿瘤进展或死亡的时间。采用胸部增强、腹部CT(包括肾上腺)、脑部MRI和骨扫描评估肿瘤是否有进展。随访截至2019年4月。

1.5统计学处理采用SPSS 22.0处理数据。采用χ2检验比较治疗前两组患者一般及临床特征的差异，采用秩和检验分析两组患者近期疗效的差异，采用χ2检验比较两组不良反应发生率的差异，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行log-rank检验，分析两组患者的预后。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1两组患者一般及临床特征比较除性别外，治疗前两组患者年龄、TNM分期、KPS、吸烟史等差异均无统计学意义(表1)。

表1 两组患者一般及临床特征比较 例(%)

2.2两组患者近期疗效比较联合治疗组近期疗效优于埃克替尼组(Z=3.709，P<0.001)，详见表2。联合治疗组ORR为65.7%，埃克替尼组为37.8%，差异有统计学意义(χ2=6.146，P=0.013)。

表2 两组患者近期疗效比较 例

2.3两组患者不良反应发生情况的比较联合治疗组较埃克替尼组骨髓抑制发生率高(表3)。两组均未出现与治疗相关的死亡。

表3 两组患者不良反应发生情况比较 例

2.4两组患者生存曲线比较联合治疗组患者中位PFS(P25，P75)为19(29,9)个月，埃克替尼组为11(15,7)个月。两组间无进展生存曲线(图1)差异有统计学意义(χ2=15.615，P<0.001)。

图1 两组患者生存曲线比较

3 讨论

对于早期及局部晚期非小细胞肺癌，根治性切除是最有效的治疗方法，但大多数患者发现时均已经进展为晚期，丧失了手术治疗机会，对于该类患者化疗是主要治疗方式[6]。

培美曲塞二钠是一种新型多靶点叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。顺铂属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜结构，有较强的广谱抗癌作用。卡铂与顺铂同属细胞周期非特异性药物，它可与DNA结合，引起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子，阻止其螺旋解链，干扰DNA合成，从而发挥细胞毒作用，其生化特征与顺铂相似，但肾毒性、耳毒性、神经毒性尤其是胃肠道反应明显低于顺铂[7]。以铂类为基础的双药联合方案化疗对晚期非小细胞肺癌具有一定治疗效果，不过疗效仍不够理想[8]。

埃克替尼是一种EGFR-TKI，其作为小分子靶向治疗药物，能够抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻碍细胞生长，并促使细胞凋亡[9]。与一线化疗方案相比，应用EGFR-TKI类分子靶向药物治疗非小细胞肺癌可获得更长的无进展生存期、更高的应答率、较低的毒副作用和较好的生活质量[10]。然而，EGFR突变的非小细胞肺癌患者易对EGFR-TKI类靶向药物产生获得性耐药，这是现代精准肿瘤学面临的关键挑战之一。近年来，EGFR-TKI联合化疗治疗肿瘤有较多开展。田春艳等[11]采用EGFR-TKI类靶向药吉非替尼联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌，结果证实可提高临床疗效，并能减轻化疗药物导致的不良反应，改善患者预后。一项Ⅱ期临床研究[12]显示，与单用吉非替尼相比，吉非替尼联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌，中位PFS明显延长(15.8个月vs10.9个月)。有研究[13-14]对EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗做了相关综述，提出靶向治疗联合化疗对该类患者将是个较好的选择，但仍需临床进一步验证。

本研究结果显示，化疗联合埃克替尼小分子靶向治疗晚期肺腺癌近期疗效优于单用埃克替尼，其治疗ORR为65.7%，高于单用埃克替尼(37.8%)；且除骨髓抑制发生率偏高外，其他不良反应如皮疹、消化道反应等的发生率与单用埃克替尼相比差异无统计学意义，表明化疗联合埃克替尼小分子靶向治疗晚期肺腺癌疗效显著，且具有一定的安全性。随着二代测序的发展，人们发现肿瘤的突变是一种组合，单用EGFR-TKI是不够的，联合治疗会成为一种趋势。采用EGFR-TKI联合抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌的研究[15]结果也显示治疗后患者PFS明显延长，但OS无明显差异。Ninomiya等[16]的研究也显示贝伐单抗联合一代或二代EGFR-TKI类药物对非小细胞肺癌有效。

综上所述，针对EGFR基因突变的晚期肺腺癌，采用埃克替尼联合以铂类为基础的双药联合方案化疗可提高临床疗效，改善患者预后。但本研究为单中心小样本研究，尚需要多中心、大样本研究进一步验证，另外其具体机制仍待进一步研究。