生物学标志物对急性胰腺炎严重程度早期预测价值的研究进展

龚娅婷 范 震

浙江中医药大学第四临床医学院1(310053) 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院消化内科2

急性胰腺炎(AP)是由多种病因所致的胰腺组织自身消化，并波及其他邻近组织和远隔器官的急性炎性损伤。根据2012年亚特兰大分类标准，AP在病理上分为急性水肿性胰腺炎(acute edematous pancreatitis, AEP)和急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)；按临床分期分为早期和后期；按严重程度分为轻度急性胰腺炎(MAP)、中重度急性胰腺炎(MSAP)、重度急性胰腺炎(SAP)。尽管多数AP患者病情轻，呈自限性，但仍有20%的AP患者病情危重，发病率和死亡率均较高(7%～42%)[1]。

CRP是非特异性炎症急性时相反应蛋白，是当前公认的评价AP严重程度最准确的实验室指标，但其在发病48～72 h后才达峰值，不利于早期预测AP严重程度。目前临床上评估AP严重程度多基于各评分系统，包括APACHE Ⅱ评分、BISAP、Ranson标准、Balthazar评分等。APACHE Ⅱ评分包括12项急性生理学、慢性并发症和年龄指标，完全获得APACHE Ⅱ评分至少需24 h。BISAP指标包括血尿素氮(BUN)、精神状态、全身炎症反应综合征(SIRS)、年龄和胸腔积液，在入院24 h内即可获得，是AP分级诊断的标准之一。上述评分系统的敏感性和特异性均较高，优于单一的实验室指标。但这些评分系统均存在一定的局限性，如比较复杂、费时，且人工成本高。及时有效评估AP患者的严重程度，有利于临床医师早期识别危重患者，并给予积极治疗，以降低并发症发生率和死亡率。本文就早期预测AP严重程度的生物学标志物的研究进展作一综述。

一、未成熟粒细胞百分比(immature granulocyte percent-age, IG%)

未成熟粒细胞(immature granulocytes, IGs)是粒细胞的幼稚阶段，一般不存在于健康者外周血中，当急性炎症等各种因素导致外周血粒细胞大量消耗时，IGs从骨髓释放至外周血[2]。最近有研究表明，与WBC计数、CRP相比，IG%是一种更有效地反映炎症严重程度的指标[3-6]。IG%可在AP发病数小时内升高，可有效预测AP严重程度。Ünal等[7]发现，IG%>0.8%是ANP的重要早期指标，其敏感性和特异性分别为100%、95%，高于WBC、CRP。Lipiński等[8]的研究发现，SAP患者的IG%更高，可作为AP严重程度的早期评价指标。但上述研究具有一定的局限性，如病例数少、性别比例悬殊。AP发病时胰腺组织发生自身消化，激活中性粒细胞以及自身免疫系统，释放各种炎症介质，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1(IL-1)等，形成炎症“瀑布效应”，引起SIRS。谭超超等[2]发现，IG%≥0.65%可较好地预测AP患者持续性SIRS的发生，其敏感性和特异性分别为84.0%、66.3%。Huang等[9]对1 933例AP患者的研究结果表明，AP患者急性呼吸窘迫综合征的发病率随IG%增加呈显著上升趋势，且两者呈独立相关，高IG%水平预示AP患者并发症发病率较高。综上所述，IG%对预测AP严重程度有一定价值，但仍需更多的研究进一步验证。

二、红细胞体积分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)

RDW是反映外周血红细胞体积异质性的参数。以往研究表明，RDW是一种炎症标志物，与炎症反应程度呈正相关[10]。炎症可影响骨髓功能、铁代谢和红细胞稳态[11]，缩短红细胞寿命，促进红细胞死亡；同时，炎症还可抑制红细胞成熟，导致更大的网织红细胞进入血液循环；炎症本身也会改变红细胞膜结构，导致红细胞形态改变，从而使RDW升高[12]。Zhang等[13]的前瞻性研究发现，入院时RDW与AP严重程度相关，但未说明RDW在MSAP与SAP之间是否存在差异。Gravito-Soares等[14]的研究表明，RDW0 h(即入院0 h的RDW值)>13.0、RDW0 h/总血清钙>1.4是SAP的良好预测因子，且优于传统评分系统，有望成为判断AP严重程度的新血清学指标。Yalçn等[15]报道，AEP与ANP患者之间RDW差异有统计学意义(P=0.011)。Peng等[16]发现，RDW升高是AP相关肺损伤的独立危险因素。由此可见，RDW可反映AP的炎症状态，用于预测SAP。

三、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lympho-cyte ratio, NLR)

NLR是中性粒细胞与淋巴细胞绝对计数的比值。AP发生时，中性粒细胞在趋化因子作用下聚集于胰腺组织，产生大量炎症因子造成胰腺和周围组织损伤，并进一步放大炎症级联反应，加重AP严重程度[17]。已有研究[18]证实，AP患者外周血淋巴细胞大量凋亡导致淋巴细胞数目减少，与疾病严重程度密切相关。Huang等[19]采集AP患者入院24 h内的外周血标本，结果表明NLR可预测高甘油三酯血症诱导的AP(HTG-AP)的严重程度，且其效能优于WBC。Wang等[20]的研究表明，临界值为10时，NLR预测重度HTG-AP的敏感性为90%，特异性为82%。Cho等[21]发现，NLR为胆源性AP发生持续性器官衰竭的独立预测因子。AP发生时NLR越高，炎症失衡状态越严重。由此可见，NLR可能是一个有价值的AP严重程度预测参数。

四、BUN和血细胞比容(hematocrit, HCT)

AP引起的血容量减少和肾前性氮质血症是BUN水平升高的原因。BUN联合HCT是早期预测AP严重程度的可靠指标。BUN在24 h内每升高1.785 mmol/L，AP患者的死亡风险增加2.2倍[22]。研究[23]表明入院时HCT>48%是预测SAP的有效指标。Koutroumpakis等[24]的研究认为入院时HCT≥44%、BUN在24 h内升高可较好地预测持续性器官衰竭和胰腺坏死的发生。AP病情复杂、进展迅速，联合应用多项指标可动态预估AP病情变化。

五、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)

NGAL属于载脂蛋白家族，其不仅可转运亲脂性小分子，还可以结合细胞表面特异性受体[25]，在免疫应答中发挥重要作用。生理条件下，NGAL在许多组织中低表达，如胰腺、肾脏等。炎症、缺血、肿瘤等病理状态均能诱导NGAL表达上调，且与炎症反应程度呈正相关[26]。Chakraborty等[27]的研究发现，诱导AP小鼠模型6 h后，MAP和SAP小鼠血NGAL浓度高于对照组，但仅SAP小鼠在诱导24 h内显著增高(P=0.003)，表明血清NGAL浓度可区分MAP与SAP。Lipinski等[28]通过测定入院时和入院24 h内尿NGAL浓度发现，尿NGAL浓度与AP严重程度呈正相关。Siddappa等[29]发现，与血NGAL相比，尿NGAL预测AP严重程度的敏感性和特异性更高。若临床上实现尿NGAL的常规检测，可有助于早期评估AP的严重程度。

六、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase plasmino-gen activator receptor, uPAR)

uPAR通过糖基化磷脂酰肌醇锚连接在细胞膜上，表达于中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等，在机体炎症反应中发挥重要作用[30]。可溶性uPAR(suPAR)是uPAR的可溶形式，可反映机体炎症反应状态和免疫系统活化水平。有研究[31-33]发现，suPAR可有效区分AP严重程度，且优于传统预测指标，可作为评估AP患者入院时病情严重程度的新的潜在指标。Lipinski等[33]的研究以4.75 ng/mL作为suPAR预测SAP的最佳临界值，其敏感性为97%，特异性为93%。Long等[34]的研究发现，血清和腹水suPAR均可作为评估AP患者疾病严重程度的标志物。然而，腹水标本获取不易，且获取时间晚，从而推迟了对AP严重程度的评估。此外，血清suPAR水平稳定，不受饮食、昼夜节律变化的影响[35]，可能是临床上预测AP严重程度简单易行的生物学标志物。

七、微RNAs(miRNAs)

MiRNAs是小的非编码RNA，不仅存在于细胞内，也稳定存在于血液、尿液等体液中[36-37]。MiRNAs在生长发育以及疾病发展中发挥重要调控作用，可作为疾病诊断和预后的生物学标志物[38]。Blenkiron等[39]发现AP大鼠肠系膜淋巴结miR-216a水平与疾病严重度呈正相关，同时证实AP患者血浆miR-216a显著增加。Lu等[40]报道，SAP患者血清miR-7水平高于MAP患者，且与CRP呈正相关。有研究[41]证实血miR-216a可早期预测AP严重程度，而miR-7水平与疾病严重程度并无相关性。Liu等[42]的研究表明miR-155-5p与AP严重程度呈负相关，其通过Rela/Traf3/Ptgs2信号通路负调控AP发展。因此，miRNAs可能有助于早期评估AP的严重程度，但仍需更多的研究证实。

八、结语

AP病程进展快且复杂多变，其严重程度的早期预测是治疗的关键。生物学标志物获取容易、重复性好，有望为AP患者早期预测疾病严重程度带来新的希望。但单个生物学标志物均不能很好地评估病情，多个生物学标志物联合预测是一个简单有效的方法。