ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分对血浆置换治疗慢加急性肝衰竭患者短期预后的预测价值*

章 颖 明 芳 徐立新 薛 红

南通市第三人民医院重症感染科(226001)

背景：慢加急性肝衰竭(ACLF)病情进展迅速，病死率高，准确预测患者预后能指导制订个体化治疗方案，合理、有效地利用稀缺肝源。目的：探讨ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分预测行血浆置换(PE)治疗ACLF患者短期预后的价值。方法：回顾性连续收集2015年1月—2019年7月在南通市第三人民医院行PE治疗的ACLF病例，根据入院后第3个月末的生存状态将入选病例分为好转组和恶化组(包括临床恶化、肝移植和死亡病例)，采集治疗前实验室指标，计算ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分。采用多因素logistic回归模型分析预后影响因素，建立联合预测模型。采用ROC曲线评估各单项评分和联合预测模型预测短期预后的效能。结果：共147例ACLF患者纳入研究，好转组71例，恶化组76例。恶化组ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分均显著高于好转组(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示，四项评分均为PE治疗ACLF患者短期预后的独立危险因素，ROC曲线下面积(AUC)分别为0.767、0.884、0.750和0.860。由logistic回归模型建立的三项联合(ALBI+NLR+FIB-4)和四项联合(ALBI+NLR+FIB-4+MELD)预测模型的AUC可提高至0.918和0.946。结论：ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分对预测PE治疗ACLF患者的短期预后具有良好价值，四项联合预测模型预测价值更高。

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病的基础上，由各种原因引起肝功能急剧变化，以乏力、黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等为主要表现的急性或亚急性肝功能失代偿临床症候群，病情进展迅速，预后差，病死率高[1]。肝移植是目前肝衰竭最有效的治疗方法[2]，但因存在肝源稀缺、费用高昂、术后需长期服用免疫抑制剂等问题而无法在临床上广泛开展。人工肝血浆置换(plasma exchange, PE)治疗能为自体肝细胞再生、肝功能恢复创造条件或作为肝移植术前准备，已成为治疗肝衰竭的重要手段之一[3]。本研究对147例接受PE治疗的ACLF病例进行回顾性分析，旨在探讨不同肝病评分系统对该类患者短期预后的预测价值，从而为治疗决策提供依据。

对象与方法

一、研究对象

连续收集南通市第三人民医院2015年1月—2019年7月收治的ACLF病例。纳入标准：①诊断符合中华医学会制订的《肝衰竭诊治指南(2012年版)》中的诊断标准[1]；②入院后接受内科综合治疗和PE治疗；③临床资料完整且自入院日起至少随访3个月。排除标准：①合并其他器官系统原发性严重疾病(心、脑、肺、血液系统等)；②合并原发性肝细胞癌以及其他恶性肿瘤；③妊娠或哺乳期；④已行肝移植；⑤临床资料缺失或失访。

二、治疗方法

患者接受保肝、退黄、白蛋白或血浆支持、营养支持、防治并发症、人工肝支持等治疗。人工肝支持采用PE技术，首次治疗留置股静脉单针双腔导管，每次置换同型新鲜冰冻血浆约3 000 mL，每2～5 d 1次，治疗2次以上，术中严密监测生命体征。

三、研究指标

采集PE治疗前血常规、肝肾功能、凝血功能等实验室指标，包括中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、肌酐(Cr)、国际标准化比值(INR)等参数。根据公式计算ALBI(albumin-bilirubin)、NLR(neutro-phils to lymphocytes ratio)、FIB-4(fibrosis-4)、MELD(model for end-stage liver disease)评分。

ALBI=0.66×log10[TBil(μmol/L)]-0.085×[Alb(g/L)][4]；

NLR=[中性粒细胞计数(×109/L)]/[淋巴细胞计数(×109/L)]；

FIB-4=[年龄(岁)×AST(U/L)]/{PLT(×109/L)×[ALT(U/L)]1/2}[5]；

MELD=3.8×ln[TBil(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dL)]+6.4×病因(胆汁性或酒精性0，其他1)，结果取整数[6]。

四、疗效判断[1]

临床好转：①乏力、纳差、腹胀、出血倾向等症状明显好转，肝性脑病消失；②黄疸、腹水等体征明显好转；③肝功能指标明显好转：TBil<5×正常上限，凝血酶原活动度(PTA)>40%或INR<1.5。临床恶化：①上述症状和体征加重；②肝功能指标恶化；③新发并发症和(或)肝外脏器功能衰竭，或原有并发症加重。以入院当日为观察起点，根据第3个月末的生存状态将患者分为好转组和恶化组(除临床恶化病例外，还包括肝移植和死亡病例)。

五、统计学分析

结 果

一、一般资料

共147例接受PE治疗的ACLF患者纳入研究，其中男性108例，女性39例，平均年龄(56.14±13.09)岁。肝衰竭病因：乙型肝炎病毒感染110例，丙型肝炎病毒感染7例，酒精性因素12例，自身免疫性因素9例，隐源性9例。根据入院后第3个月末的生存状态，好转组71例，恶化组76例。

好转组男性53例，女性18例，平均年龄(53.62±14.02)岁；恶化组男性55例，女性21例，平均年龄(58.45±11.85)岁。两组间性别构成、年龄、AST、Cr差异无统计学意义(P>0.05)；恶化组中性粒细胞计数、TBil、INR高于好转组，淋巴细胞计数、PLT、ALT、Alb低于好转组，ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分高于好转组，差异均有统计学意义(P<0.05；表1)。

二、ALBI评分与NLR、FIB-4、MELD评分相关性分析

Pearson相关系数分析显示，ALBI评分与NLR、FIB-4、MELD评分均呈显著正相关(r值分别为0.428、0.393和0.439，P均<0.001)。

三、短期预后预测模型建立

以本组ACLF患者入院后第3个月末的生存状态(好转=0，恶化=1)为因变量，以ALBI、NLR、FIB-4、MELD为自变量行多因素logistic回归分析，结果显示四项评分均为短期预后的独立危险因素(表2)，评分数值越大，ACLF患者短期内死亡或需接受肝移植的风险越高。分析得出ALBI+NLR+FIB-4三项联合预测模型公式为：logit(P) =-0.551+1.996×(ALBI)+0.310×(NLR)+0.071×(FIB-4)；ALBI+NLR+FIB-4+MELD四项联合预测模型公式为：logit(P)=-9.764+1.910×(ALBI)+0.274×(NLR)+0.053×(FIB-4)+0.369×(MELD)。

表2 ACLF患者短期预后影响因素的多因素logistic回归分析

四、单项评分和联合预测模型判断ACLF患者短期预后的效能分析

分别绘制ALBI、NLR、FIB-4、MELD单项评分和三项、四项联合预测模型判断本组PE治疗ACLF患者第3个月末生存状态的ROC曲线(图1)，分析显示AUC均大于0.7，有临床应用价值。预测效能最佳的是ALBI+NLR+FIB-4+MELD联合预测模型，AUC为0.946，cut-off值为0.429，相应敏感性和特异性分别为0.882和0.887，其次为ALBI+NLR+FIB-4联合预测模型(表3)。

表3 单项评分和联合预测模型判断ACLF患者短期预后的效能分析

图1 单项评分和联合预测模型判断ACLF患者短期预后的ROC曲线

讨 论

ACLF是严重危害国人健康的疾病之一，以极度乏力、黄疸急剧加深、出血倾向、失代偿性腹水等为主要表现，可伴或不伴有肝性脑病，患者预后不佳，病死率高。肝移植是中晚期肝衰竭最有效的治疗手段，但因供肝来源缺乏等原因而无法推广应用。人工肝支持系统是治疗肝衰竭的有效方法之一，其中PE技术可去除与血浆蛋白结合的大分子和中、小分子物质如胆红素、内毒素、免疫复合物等，达到净化血液、去除致病因素、阻断炎症反应的目的，同时输入等量新鲜冰冻血浆以补充体内必须的白蛋白、调理素、凝血因子，替代部分肝脏功能，可为肝细胞再生提供良好的内环境并争取时间，延长无肝移植生存期[7]。因此，准确预测ACLF患者接受PE治疗的预后能指导制订个体化治疗方案，从而合理、有效地利用稀缺肝源，提高患者生存率。

ALBI是Johnson等[4]在对1 313例肝细胞癌患者的生存情况进行分析的基础上建立的肝功能储备评分模型，只包括血清TBil和Alb两项客观指标(Alb降低反映肝脏合成功能减退，TBil升高反映肝脏代谢功能障碍)，排除了腹水和肝性脑病这两项主观指标以及关联指标(如腹水和Alb)重复计算的影响。该评分可用于肝细胞癌患者手术、局部消融、经肝动脉化疗栓塞以及药物治疗的预后评估，分值越高，死亡风险越高[8-9]。目前ALBI用于评估肝衰竭患者预后的研究相对较少且有争议。本研究根据入院后第3个月末的生存状态将患者分为好转组和恶化组，分析显示恶化组ALBI评分显著高于好转组，与国内学者的研究结果相一致[10]。ROC曲线分析显示，ALBI预测PE治疗ACLF患者短期预后的AUC为0.767，cut-off值为-0.934，相应敏感性和特异性分别为0.539和0.915。敏感性偏低考虑与ALBI仅有两项参考指标，而肝衰竭的病理生理学是一个复杂的过程，预后影响因素众多有关。

肝衰竭患者存在免疫功能紊乱，其重要特征为全身性炎症反应和免疫麻痹状态，导致患者倾向于发生细菌感染[11-12]。中性粒细胞计数和淋巴细胞计数分别反映机体的促炎反应状态和免疫状态，NLR作为两者的比值，其数值越高，提示预后越差[13]。本组PE治疗ACLF患者恶化组中性粒细胞计数显著高于好转组，淋巴细胞计数显著低于好转组，NLR显著高于好转组，且与ALBI评分呈正相关；ROC曲线分析显示NLR的AUC为0.884，cut-off值为 5.918，相应敏感性和特异性分别为0.763和 0.859，有较好的预测价值。

FIB-4是结合年龄、AST、PLT、ALT四项参数的综合性指标。AST主要存在于线粒体中，肝细胞严重损伤时，线粒体破裂，AST大量释放入血，此时AST/ALT>1；PLT是慢性肝病进展至肝纤维化的重要预测因子，其计数降低与肝纤维化和门静脉高压时脾功能亢进致PLT破坏增多以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。肝衰竭患者常有慢性肝病、肝硬化基础，FIB-4可反映其肝纤维化程度。作为一项客观、无创的肝纤维化评估指标，FIB-4对显著肝纤维化和肝硬化的诊断价值高于无或轻度肝纤维化，纤维化程度越高，FIB-4数值越大[5,14]。年龄是FIB-4对显著肝纤维化和肝硬化诊断准确性的影响因素之一，在30岁以上的患者中，FIB-4诊断准确性更高[15]。本组PE治疗ACLF患者恶化组FIB-4评分显著高于好转组，且与ALBI评分呈正相关；ROC曲线分析显示其AUC为0.750，cut-off值为19.925，相应敏感性和特异性分别为0.447和0.944。ALBI反映肝功能储备、NLR反映机体炎症和免疫状态、FIB-4反映肝纤维化程度，故三者联合应能更好地预测短期预后。本研究采用logistic回归模型建立ALBI+NLR+FIB-4联合预测模型，ROC曲线分析显示其AUC为0.918，敏感性和特异性分别为0.868和0.831，准确性和敏感性均优于3个单项评分。

MELD评分系根据TBil、Cr、INR和肝病病因计算，能很好地反映肝病严重程度，有效预测终末期肝病患者的短期和中期死亡率[6,16]，MELD评分越高，提示病情越重，预后不良。本组PE治疗ACLF患者恶化组MELD评分显著高于好转组，且与ALBI评分呈正相关；ROC曲线分析显示其AUC为0.860，cut-off值为24.500，相应敏感性和特异性分别为0.882和0.718。多因素logistic回归分析显示MELD与ALBI、NLR、FIB-4均为影响PE治疗ACLF患者短期预后的独立危险因素，根据回归模型建立的ALBI+NLR+FIB-4+MELD联合预测模型AUC为0.946，明显高于各单项评分和三项联合预测模型，cut-off值为0.429，相应敏感性和特异性分别为0.882和0.887，显示出良好的预测价值。

综上所述，ACLF患者病情危重，病死率高，人工肝PE支持治疗可为患者自体肝功能的恢复以及等待肝移植创造条件和时机。因此，客观评价人工肝PE治疗的疗效，准确进行预后判断具有重要意义，有利于优化资源配置、提高患者生存率、减轻患者经济负担。本研究分析显示，ALBI、NLR、FIB-4、MELD评分对预测PE治疗ACLF患者的短期预后具有良好价值，四项联合预测模型预测价值更高。本研究的不足之处主要为样本量偏小，可能导致研究结论的偏差。后续拟开展大规模前瞻性队列研究或巢式病例对照研究，对本次建立的联合预测模型进行验证和完善。