聚氨酯用作抗癌药物载体的研究进展*

张菘 周瑜 刘静怡 陈红祥 陶旺旺

(武汉科技大学 煤转化与新型炭材料湖北省重点实验室 湖北武汉 430081)

癌症严重威胁着人类的生命,化疗是癌症治疗的主要方法和手段之一,但目前临床上使用的抗癌药物通常为疏水性小分子,其在体内很容易被快速清除,且无选择性,故其生物利用度大大降低。为了延长疏水性抗癌药物在体内的循环时间,达到高效低毒的治疗效果,将聚合物用作抗癌药物的输送载体已成为该领域的研究热点[1-2]。

聚氨酯是一种重要的聚合物,其具有良好的生物降解性和生物相容性,且分子链段有灵活的“可裁剪”性,即通过分子设计可获得多种化学结构和功能特性的聚氨酯材料,因此近年来聚氨酯在抗癌药物载体领域的研究引起众多科学工作者的关注[3-4]。根据聚氨酯抗癌药物载体功能特性的不同,可将其分为靶向输送型、敏感释药型和增强摄取型3种类型,以下将从这3个方面对聚氨酯在抗癌药物载体领域的研究现状进行介绍。

1 靶向输送型聚氨酯药物载体

肿瘤部位血管生长旺盛,使得病变部位的血管内皮细胞缝隙远大于正常内皮细胞间隙,那么具有特定粒径范围(<200 nm)的载药微粒在血液循环过程中进入肿瘤部位的机会就会增多,即通过通透与滞留效应(EPR)使载药微球富集在病灶部位,然后再释放所载药物,起到抗癌作用[5-6]。

两亲性聚氨酯在水溶液中可自组装形成核-壳结构的纳米胶束,其疏水性内核可包裹疏水性药物,对其起到增溶作用,亲水性外壳可为疏水性内核提供有效的空间保护,并赋予胶束良好的水溶性,起到稳定胶束的作用,从而延长其在体内的循环时间,又可通过EPR效应的被动靶向作用输送药物,因此两亲性聚氨酯形成的纳米胶束适用于作疏水性抗癌药物的载体材料[3]。Wang等[7]以聚己内酯为疏水链段,聚乙二醇单甲醚为亲水链段,制备了几种不同臂数(支链数)的两亲性聚氨酯,研究发现它们经自组装均可形成粒径小于100 nm的胶束,当胶束溶液浓度从1.0 mg/mL稀释至0.001 mg/mL时,胶束粒径基本不变,且随臂数的增加,其粒径减小,载药能力增强,释药速率降低。说明所得聚氨酯纳米胶束有良好的稳定性,且对疏水性药物具有较好的包载能力和缓释效果,通过改变臂数还可调节胶束的粒径以及载药和释药性能。

为了进一步提高载药体系在病灶部位的浓度,增强抗癌效果,根据肿瘤细胞表面某些受体过度表达(即它们的含量在肿瘤部位比正常组织高)的特点,将叶酸、多肽等配体引入聚合物,可通过载体与细胞表面的特异性相互作用,使聚合物载药体系主动靶向至肿瘤部位,从而增强载药体系的选择性,进一步减小毒副作用,提高疗效[8]。如Pan等[9]将叶酸引入聚氨酯侧链(FPU75),发现相对于不含叶酸的聚氨酯(BPU),FPU75胶束在人口腔表皮样癌细胞(KB细胞)中的荧光强度明显增强,且其载药胶束的半抑制浓度值(0.30 μg/mL)大大低于BPU的(0.85 μg/mL)。这表明在叶酸受体介导的内吞作用下可以提高肿瘤细胞对含叶酸聚氨酯载药体系的摄取能力,进而有助于提高抗癌疗效。

另外,将磁性纳米物质引入载药体系后,在外加磁场的引导作用下也可使载药体系定向于病变部位。Ding等[10]将纳米Fe3O4包载到聚氨酯胶束中,发现该胶束向外加磁场方向移动并聚集,表现出一定的磁响应性,有望通过磁靶向实现载体在病灶部位的浓集。

2 敏感释药型聚氨酯药物载体

聚合物药物载体通过被动靶向或主动靶向等方式输送至病灶部位后,需将药物释放出来才能发挥药效。载药体系可以通过扩散作用和聚合物的降解缓慢释放药物,也可利用肿瘤微环境与正常组织的差异,将对酸敏感、还原敏感和酶敏感的化学键引入到聚合物链中,使其在肿瘤微环境独特的刺激条件下断键而及时释放药物,达到局部治疗目的[7,11-13]。

正常组织的pH值约为7.4,而癌组织及其细胞内偏酸性。根据这个特点,Binauld等[11]和Zhou等[14]制备了一种含腙键的聚氨酯纳米胶束,发现在pH值为4.0～6.0下聚合物可断链,呈现出酸敏感性,这将有利于所载药物在肿瘤部位的及时释放。Ding等[10]和Guan等[15]根据谷胱甘肽(GSH)在细胞内(2～10 mmol/L)和细胞外(2～20 μmol/L)含量的不同,将具有还原敏感性的二硫键引入聚氨酯疏水链段,发现在10 mmol/L GSH存在的条件下,可使聚合物链断裂,从而增大了对所包载药物阿霉素(DOX)的释放速率,在较短时间内其累积释药量可达90%以上。

药物通过物理作用包载到聚合物中,易出现早释或漏释现象,从而导致病人产生严重的全身毒性等问题。针对这些问题,黄登程等[16]利用腙键将DOX键合到聚氨酯侧链,制备了一种聚氨酯载体前药(PU-hyd-DOX)。研究发现在pH值为7.4的缓冲溶液中,20 h内其累积释放量仅为2%;当溶液pH值降低时,其药物的累积释放量明显增加。这说明在正常生理环境下PU-hyd-DOX基本不释药,可降低在血液循环过程中DOX对正常组织的毒副作用,而在肿瘤部位酸性环境中PU-hyd-DOX又可断链释放药物,且酸性越强释药速率越快。该实验室还利用含羧基的聚氨酯与阳离子药物盐酸阿霉素间的静电作用,在无需使用有机溶剂的条件下,制备了一种聚氨酯载药体系(PUDOX),发现该体系在模拟人体正常生理条件下没有出现药物的早释或暴释,并具有良好的pH敏感释药性能,细胞毒性试验结果证实其抗癌效果优于纯DOX的[17]。

3 增强摄取型聚氨酯药物载体

目前临床上应用的抗癌药物大部分是DNA毒化药,如阿霉素、顺铂、喜树碱等,它们只能通过损伤癌细胞核内的DNA或抑制拓扑异构酶来阻止DNA的复制,诱导细胞凋亡。虽然目前有关聚氨酯抗癌药物载体的研究报道有很多,但其所载药物通常只有很少一部分能进入细胞核，并与细胞核中的DNA作用。为了增强肿瘤细胞对聚氨酯载药体系的摄取能力,并使载体能够逃脱溶酶体,让更多的药物分子进入细胞核,从而达到高效低毒的治疗目的,根据表面带负电的肿瘤细胞与带正电的纳米粒子间较强的亲和力,以及阳离子纳米粒子能够逃脱溶酶体的特性,制备阳离子聚氨酯纳米药物载体一度引起人们极大兴趣[10,18]。然而这些带正电荷的聚合物在人体血液中循环时也易与表面带负电的正常细胞及组织发生相互作用,而导致系统生物毒性。

为了保证聚氨酯载药体系在血液循环中的稳定性,又能增强肿瘤细胞对其的摄取能力,利用正常组织和肿瘤组织pH值环境的不同,具有酸敏感电荷翻转特性的聚氨酯药物载体的研究已成为近年来该领域的一个热点。如Xia等[19]将哌嗪和磺胺二甲嘧啶结构单元引入聚氨酯,发现当溶液pH值从9.0降到3.0时,呈现出电荷翻转特性，即在较高pH值下聚合物胶束可通过磺胺基团的电离带负电,而在较低pH值下又可通过哌嗪胺基团的质子化而带正电。He等[20]制备了一系列含叔氨基和羧基的聚氨酯(PS-PU),发现培养宫颈癌细胞(HeLa细胞)的PS-PU/DOX纳米胶束溶液的pH值从7.4降到6.5时,细胞核内DOX的荧光强度明显增强。结果说明pH值降低引起的叔氨基质子化,使纳米粒子表面电荷由负电转变为正电后,可增强肿瘤细胞对该载药胶束的摄取能力,再通过质子海绵效应使溶酶体破裂后,将内吞物释放到细胞质中,使更多的药物分子能够通过扩散作用经核孔到达细胞核内,从而有助于提高抗癌疗效。

4 结束语

聚氨酯由于具有良好的生物相容性、生物降解性和分子结构可调性等特点,在抗癌药物载体领域已得到了广泛研究,并取得了一定的进展,不过目前大多仍处于体外测试阶段。作为药物载体,聚合物载药体系注射到人体后需要经过复杂而漫长的过程,克服重重屏障,才能将药物输送至细胞核,从而达到高效、低毒的治疗效果。因此,设计和制备具有在细胞核内定位浓集、及时释放药物的聚氨酯抗癌药物载体及其在体内的应用研究是该领域的一个重要发展方向。