冠状动脉慢性完全闭塞患者纤维蛋白原/白蛋白比值与冠状动脉侧支循环形成的关系

李小峰，王玺，卢文杰，邱春光

(郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450052)

冠状动脉慢性完全闭塞病变(chronic total occlusions，CTO)是指冠状动脉完全闭塞且闭塞时间超过3个月的病变。冠状动脉侧支循环(coronary collareral circulation，CCC)是存在于冠状动脉之间的小交通支。生理情况下，这些交通支处于关闭状态；当主要冠状动脉发生严重狭窄或完全闭塞时，这些交通支在缺氧、炎症因子等因素刺激下，逐渐开放并形成有功能意义的侧支循环[1]。良好的CCC可维持一定的冠状动脉血液供应，减少心肌梗死面积，保护心功能[2]。纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)是由肝脏合成的糖蛋白，与冠心病的严重程度和预后密切相关。白蛋白是人体血浆中最主要的蛋白质，血清白蛋白水平降低与心血管疾病死亡率和发病率增加有关[3]。研究显示，FIB与白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，FAR)和接受直接经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervertion，PCI)的急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的SYNTAX评分有关，并证实FAR对预测STEMI患者临床分级和疾病严重程度有高敏感性和特异性[4]。FAR与静脉缺血性疾病的发生及预后有关[5]。本研究旨在探讨CTO患者FAR与CCC形成的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年12月至2018年10月郑州大学第一附属医院收治的172例CTO患者。于患者住院期间行冠状动脉造影术，造影结果提示至少有1支主要冠状动脉(左前降支、回旋支及右冠状动脉)存在CTO病变。入选标准：符合2013年美国心脏学院基金会/美国心脏协会/美国心血管造影和介入学会制定的CTO诊断标准[6]，闭塞血管前向血流TIMI 0级且闭塞时间≥3个月的病变。排除标准：(1)既往曾接受PCI或者冠状动脉旁路移植术；(2)急性感染恢复期或合并严重感染；(3)合并恶性肿瘤、结核病、血液系统疾病、甲状腺疾病等慢性消耗性疾病；(4)严重肝和(或)肾功能不全；(5)已应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂、皮质类固醇、利尿剂等药物。患者对研究内容知情并签署知情同意书。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 CCC评价及分组方法由两名经验丰富的心血管内科介入医生独立分析入选病例的冠脉造影影像。采用Rentrop标准对CCC形成情况进行分级，将Rentrop 0～1级患者定义为CCC不良组，将Rentrop 2～3级定义为CCC良好组。

1.3 收集指标性别、年龄、高血压史、糖尿病史、冠心病家族史、吸烟史，阿司匹林、他汀类、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂的使用情况，入院时血压，心脏彩超测得的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)等。禁食8 h后于次日清晨抽取血标本，收集化验结果，包括空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、FIB、白蛋白等。

2 结果

2.1 基线资料CCC不良组80例，CCC良好组92例。两组年龄、性别、高血压史、糖尿病史、冠心病家族史、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、用药情况、左前降支或左回旋支闭塞情况比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。CCC不良组吸烟史比例、空腹血糖、血尿酸、FIB、FAR均高于CCC良好组，CCC不良组白蛋白水平、LVEF、右冠状动脉闭塞比例均低于CCC良好组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

注：CCC—冠状动脉侧支循环；FIB—纤维蛋白原；FAR—纤维蛋白原与白蛋白比值；LVEF—左室射血分数；ACEI—血管紧张素转换酶抑制剂；ARB—血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

2.2 CCC形成的多因素logistic回归分析将吸烟、血尿酸、空腹血糖、右冠状动脉、FIB、FAR、白蛋白、LVEF纳入logistic回归分析，结果显示：空腹血糖水平升高、FAR升高、右冠状动脉闭塞是影响CCC形成的独立危险因素(均P<0.05)。见表2。

注：CTO—冠状动脉慢性完全闭塞病变；CCC—冠状动脉侧支循环；FAR—纤维蛋白原与白蛋白比值；SE—标准误；OR—优势比；CI—置信区间。

3 讨论

既往研究发现，高达20%～30%的冠心病患者至少有1处CTO病变，其中部分存在同向或逆向的侧支循环，使远端血管保持一定的血流供应，充分建立的CCC在功能上相当于狭窄90%的冠状动脉所提供的前向血流[7]。CCC开放越充分的患者，心肌存活越多[8]。CCC形成的影响因素较多，目前认为主要包括血管新生和动脉生成两个方面，而这两个方面均与炎症反应和心肌缺血密切相关[9]。

FIB是一种具备凝血功能的糖蛋白，由肝脏合成，其相对分子质量为340 000，可促进血小板聚集，增加血液黏滞性，引起内皮细胞损伤，在血栓形成过程中发挥核心作用[10]。Enright等[11]发现血浆FIB水平与血小板反应性相关，且高FIB水平与PCI术后不良事件增加有关。国外一项前瞻性观察研究的荟萃分析显示，在校正了年龄、性别、吸烟史等经典心血管危险因素后，血浆FIB每增加1 g·L-1，罹患冠心病的风险将会增加82%[12]。白蛋白主要由肝细胞合成，在体内有维持血浆胶体渗透压、运输脂质、解毒等作用，参与机体的急性与慢性炎症反应过程。低白蛋白血症可预测急性冠脉综合征、心力衰竭等不良心血管事件的发生情况，且血清白蛋白水平与冠状动脉病变严重程度、院内死亡率呈负相关[13-14]。由此可见，FIB和白蛋白在冠状动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用。

Kayapinar等[15]证实FAR在稳定型冠心病和冠状动脉慢血流患者中明显升高，并与冠状动脉病变SYNTAX评分呈正相关。赵一品等[16]研究发现，非ST段抬高急性冠脉综合征患者FAR水平与冠脉病变程度呈正相关。本研究结果表明，外周血FAR与CCC形成良好呈独立负相关。FAR与CCC形成不良相关的可能机制有以下几点。(1)FIB可促进血管内皮细胞迁移、平滑肌细胞增殖及细胞外低密度脂蛋白聚集，使新生内膜增生，促进动脉粥样硬化的进展[10]。FIB与血小板表面的特异性受体相互作用，促进血小板聚集。血浆FIB水平升高会增加血液黏度，从而导致微循环血流受损，血液处于高凝状态[17]。(2)FIB及其代谢产物可能导致内皮功能受损，干扰内皮细胞的通透性，导致FIB沉积在内皮下区域，从而进入动脉粥样硬化斑块，刺激血管平滑肌细胞和巨噬细胞增殖，加快动脉粥样硬化斑块的进展[18]。(3)白蛋白是血小板活化和聚集的重要抑制剂。血清白蛋白水平降低也会导致血液黏度增加，致使低密度脂蛋白胆固醇易被氧化修饰成氧化低密度脂蛋白胆固醇，加重内皮损伤，促进动脉粥样硬化的进展[19]。

本研究存在一定的不足：(1)本研究中的白蛋白、FIB均为外周血水平，而不是冠状动脉局部的水平，后者可能更能准确评估FAR与CCC之间的关系；(2)CCC分级采用Rentrop分级标准，未能准确定量评估CCC的血流动力学；(3)本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较少，期待得到大规模多中心随机对照研究的验证。

综上所述，FAR升高是CCC形成不良的独立危险因素。在行冠状动脉介入手术前，通过该指标快速筛选出CCC形成不良的高危患者。