三维适形放疗对直肠癌术后患者血清肿瘤标志物的影响

张晶，何学军，路逵，包赟，陈珏

泰州市第二人民医院肿瘤科，江苏 泰州2255990

直肠癌是临床常见的胃肠道恶性肿瘤之一，发病率较高，仅次于食管癌及胃癌[1]。研究发现，中国每年新发结直肠癌病例数高达94 万，病死率居恶性肿瘤致死原因的第三位；中国直肠癌发病率也不断升高[2]。近年来，随着临床治疗技术及方式的不断革新，临床对直肠癌的治疗效果也明显提高[3]。但直肠癌的生理解剖结构较为特殊，实施根治术后，远处转移及局部复发是导致直肠癌治疗失败的主要原因之一[4]。辅助放化疗及新辅助放化疗均属于直肠癌的标准治疗方式，术后辅助放化疗可降低复发率、提高生存率。随着临床放疗技术及设备的不断发展，三维适形放疗对瘤床或肿瘤的照射也变得日益精确，同时还能更好的保护正常组织[5]。因此，术后三维适形放疗对直肠癌患者的生存和复发情况的影响，以及对肿瘤标志物水平的影响，值得进一步的研究。本研究探讨直肠癌患者术后应用三维适形放射治疗对血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、瘦素、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年5 月至2017 年5 月泰州市第二人民医院收治的直肠癌患者。纳入标准：符合临床对直肠癌的诊断标准[6]，均经病理学检查确诊为直肠癌；年龄22～85 岁；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70 分；可以耐受放疗者；心肺功能良好。放疗人员拥有相应的资质，所有患者均符合放疗治疗适应证，且均可耐受，病灶部位更适合放疗，能巩固手术治疗效果。排除标准：合并其他部位肿瘤；合并严重的脏器功能不全或障碍；合并精神异常；未接受根治术治疗。依据纳入和排除标准，本研究共纳入94 例直肠癌患者，所有患者均接受手术治疗，依据术后治疗方法分为对照组和研究组，每组47 例，对照组患者接受常规放疗，研究组患者接受三维适形放疗。对照组男25 例，女22 例；年龄22～85 岁，平均（54.2±1.1）岁；病变部位：低位26 例，中高位21 例；病理类型全部为腺癌；根治术方式：会阴联合直肠切除术（Miles 术）18 例，经腹直肠切除吻合术（Dixon 术）29 例；TNM 分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期12例。研究组男24 例，女23 例；年龄22～85 岁，平均（54.3±1.2）岁；病变部位：低位27 例，中高位20 例；病理类型全部为腺癌；根治术方式：Miles 术17 例，Dixon 术30 例；TNM 分期：Ⅰ期19 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期10 例。两组患者性别、年龄和病变部位等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者接受外放射治疗时，均通过模拟机进行定位，设置全盆腔的前野及后野为对穿照射野，上界射野为L5下缘，接受Dixon 术治疗患者的下界射野为闭孔下缘，接受Miles 术治疗患者的下界射野包含会阴部的手术瘢痕，两侧界射野为真骨盆外约1.5 cm。采用6MVX线进行照射，剂量达46 Gy后，研究组改为三维适形放疗，对照组改用两后斜野成角进行常规放疗，推量达66 Gy。三维适形放疗使用TPS 三维治疗计划系统及立体定向放疗体架，在CT 模拟机立体定位体架上指导患者呈仰卧位，将双手放置在额前，采用负压真空垫固定患者的盆腔、腹部及胸部，使用螺旋CT 进行增强扫描检查，层厚5 mm，扫描范围为腹部及盆腔。将扫描的相关数据传输至TPS 系统中。由CT 诊断医师及主管医师共同勾画靶区，其中，大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）主要包括原发灶；临床靶区（clinical target volume，CTV）则需在GTV 基础上上下外扩2.0～3.0 cm，左右外扩1.5 cm；计划靶区（planning target volume，PTV）则在CTV 基础上四周外扩1.0 cm，使用4～6 个射野、一个等中心来进行照射。等剂量线的90%需包绕PTV，且在PTV的内部剂量最为满意程度为差异±5%。分割剂量为每次2 Gy，5 次/周，总照射剂量为24 Gy，直肠肿瘤目标照射剂量为70 Gy。完善对患者的相关检查，如盆腔、胸腹部计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）、心电图、肾功能、肝功能及血常规等，评估患者的放化疗的耐受程度及病情恢复情况。放疗期间每周进行血液学相关检查，监测肝肾功能及血常规等，及时对症处理放疗过程中的相关不良反应。

1.3 随访方法

自手术日开始，采用门诊、信访、电话等方式，对所有患者进行为期3 年的随访，随访截至2020年5 月末，随访的终点为患者死亡。

1.4 观察指标和评估标准

1.4.1 血清CEA、瘦素、VEGF 水平比较 治疗前后，分别抽取两组患者空腹静脉血约4 ml，室温下静置约30 min，3000 r/min 离心15 min，分离得血清。采用酶联免疫吸附测定检测两组患者血清瘦素、VEGF 水平，采用化学发光法检测两组患者血清CEA 水平，检测过程全部依据说明书进行[7]。

1.4.2 预后情况 随访1、2、3 年，比较两组患者的生存情况和复发情况，总生存指手术日开始至末次随访或死亡的时间；无病生存指手术日开始至肿瘤发生转移、复发，或因为肿瘤因素而导致死亡的时间；局部复发指从手术日开始至盆腔内肿瘤复发和（或）淋巴结盆腔转移的时间。随访过程中因其他原因发生死亡或失访，或者截止至研究结束依旧生存，均计算为截尾值[8]。

1.4.3 不良反应发生情况 比较两组患者治疗过程中的不良反应发生情况，包括放射性直肠炎和放射性膀胱炎。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有患者进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CEA、瘦素、VEGF 水平比较

治疗前，两组患者血清CEA、瘦素、VEGF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，研究组患者血清CEA、VEGF 水平均低于对照组，瘦素水平高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者治疗前后血清CEA、瘦素、VEGF 水平比较

2.2 预后情况的比较

术后1、2、3 年，研究组患者的局部复发率均低于对照组患者，无病生存率均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。术后1、2 年，两组患者的总生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；术后3 年，研究组患者的总生存率高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者术后1～3 年的预后情况比较

2.3 不良反应发生情况比较

研究组患者放射性膀胱炎发生率为19.1%（9/47），低于对照组患者的27.7%（13/47），差异有统计学意义（χ2=6.403，P=0.016）；研究组患者的放射性直肠炎发生率为14.9%（7/47），低于对照组患者的21.3%（10/47），差异有统计学意义（χ2=5.931，P=0.024）。

3 讨论

直肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，占所有胃肠肿瘤发病例数的60%左右[9]。目前，临床直肠癌的治疗主要采用根治术，而术后远处转移及局部复发是治疗失败的主要原因；且局部复发会导致会阴区及骶尾区剧烈疼痛，影响患者的生存质量[10]。直肠癌患者术后放化疗，是临床的标准治疗方式之一[11]。目前，临床最常用的就是近距离照射、术中照射及外照射等，放射粒子植入使用较少。术前辅助放疗可较少术中肿瘤种植、提高保肛率、增加放疗敏感性、减少放射毒性[12]；而术后辅助放疗可以作为姑息切除术及完全切除术后的辅助治疗方式，降低患者的术后复发风险[13]。

传统放疗采用全盆腔照射，主要缺点是存在严重的放射损伤、不能避让正常组织且照射体积较大等[14]。特别是针对既往接受过放疗的患者，再次传统放疗时，正常组织对照射剂量有一定的耐受性，因此，很难达到临床对肿瘤的根治照射剂量[15]。近年来，随着三维适形放疗的不断进步发展，放疗精度不断提高，可在有效保护正常组织的同时，提高病灶照射剂量[16]。同时，三维适形放疗还能增加针对复发病灶的单次照射剂量，缩短治疗周期[17]。本研究结果显示，研究组与对照组术后1、2 年总生存率无明显差异；研究组术后1、2、3 年局部复发率均低于对照组，无病生存率均高于对照组；研究组放射性直肠炎及放射性膀胱炎的发生率均低于对照组。表明三维适形放疗与在提高患者生存率、降低放射不良反应方面的优势明显。

VEGF 是作用最强的血管形成因子之一，在多种恶性肿瘤中高表达，具有促进肿瘤新生血管生成的作用，在肿瘤细胞的浸润及转移中发挥作用[18]。目前，VEGF 是临床诊断恶性肿瘤的常用指标。CEA 是临床常用的肿瘤标志物，其在肿瘤的临床诊断、疗效及预后评估过程中均有十分重要的临床意义[19]。研究指出，瘦素等相关生物活性物质，可能与直肠癌的发生发展密切相关。瘦素主要通过饱和方式穿透机体的血脑屏障，到达下丘脑位置，在下丘脑中与瘦素受体结合，可抑制机体分泌神经肽Y，从而增加机体的消耗、抑制食欲并减少摄食，最终影响生活质量。相关研究指出，低位直肠癌患者的瘦素水平明显降低，接受治疗后，血清瘦素水平升高，表明血清瘦素是评估直肠癌疗效的参考指标[20]。本研究结果显示，治疗后，研究组患者血清CEA、VEGF 水平均低于对照组，瘦素水平高于对照组患者，表明传统放疗与三维适形放疗均可改善血清肿瘤标志物水平，而三维适形放疗的改善效果更加显著。但本研究的病例数相对较少，且不是相对严格的临床对照研究，需进一步观察研究才能得出更加准确的结果及结论。

综上所述，三维适形放疗可降低直肠癌患者血清CEA、VEGF 水平，提高血清瘦素水平，还可降低复发风险，提高生存率。